外周限制性 FAAH 抑制剂制造技术

提供了脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的外周限制性抑制剂。该化合物能抑制FAAH活性并且增加在中枢神经系统(CNS)外的花生四烯乙醇胺水平。尽管它们相对不能进入脑和脊髓，但该化合物减弱在炎症和外周神经损伤的啮齿动物模型中表示持续性疼痛的行为反应，并且抑制了在伤害性处理过程中所涉及的脊髓区域中的有害刺激诱发的神经元激活。CB1受体阻断剂阻止了这些作用。因此，本发明专利技术还提供了用于治疗疾病状态的方法和药物组合物，其中外周FAAH的抑制是有益的。本发明专利技术的化合物为通式(I)化合物及其药物可接受的盐，其中R1为极性基团。在一些实施方案中，R1选自羟基及其生理上可水解的酯。R2和R3独立地选自氢以及取代或未取代的烃基；每一R4独立地选自卤素以及取代或未取代的烃基，并且n为0至4的整数；每一R5独立地选自卤素以及取代或未取代的烃基，并且m为0至3的整数；以及R6为取代或未取代的环己基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】外周限制性FAAH抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2010年7月28日提交的第61/367，709号美国临时申请的优先权，其内容通过参考的形式整体并入本文以用于各种目的。关于在联邦政府赞助的研究与开发下做出的关于专利技术权利的声明本专利技术是在国立卫生研究院给予的第DA012413号、第DA012447号和第AA017538号基金下通过政府支持而做出的。美国政府拥有本专利技术的某些权利。关于光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附件不涉及
技术介绍
外周大麻素受体对疼痛的发生发挥强大的抑制性控制，然而，通常从事这种内在的镇痛机制的内源性大麻素信号并不为人们所知。为了解决这个问题，我们开发了脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的外周限制性抑制剂，该酶负责内源性大麻素类物质花生四烯乙醇胺的降解。称作URB937的化合物抑制FAAH活性并且增加中枢神经系统(CNS)外的花生四烯乙醇胺水平。尽管它不能进入脑和脊髓，但是在炎症和外周神经损伤的啮齿动物模型中，URB937减弱了表示持续性疼痛的行为反应，并且抑制在伤害性处理过程中所涉及的脊髓区域中的有害刺激诱发的神经元激活。CB1受体阻断剂阻止这些作用。结果表明，在外周CB1受体的花生四烯乙醇胺-介导的信号传导控制疼痛信息传递至CNS。加强这种闸门机制的脑-不渗透性FAAH抑制剂为疼痛治疗提供了新方法。花生四烯乙醇胺，是天然产生的花生四烯酸与乙醇胺的酰胺化合物，其满足内源性大麻素类物质的所有关键条件(Devane, W.A等Science, 258，1946-1949 (1992)):它根据受刺激的神经元的需要而释放(Di Marzo, V.等，Nature, 372，686-691 (1994) ; Giuffrida,A.等，Nat.Neurosc1.，2，358-363 (1999));它以高亲和性激活大麻素受体(Devane, W.A.等.Science，258，1946-1949(1992))并且它通过由载体-介导的转运以及随后的细胞内水解组成的两步处理法而被迅速地消除(Di Marzo, V.et al., Nature, 372, 686-691 (1994);Beltramo, Μ.等，FEBS Lett.，403，263-267 (1997))。花生四烯乙醇胺的水解由酶脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)催化,FAAH是膜结合的丝氨酸水解酶(Cravatt, B.F.等，Nature, 384，83-87(1996) ; Patricelli, Μ.P.等，Biochemistry, 38，9804-9812 (1999)) (W098/20119)(美国专利第6，271，015号)，它也裂解其它的生物活性的脂肪乙醇酰胺类，例如油酰基乙醇酰胺(顺式-9-十八碳烯酰胺))(Rodriguez de Fonseca, F.等 Nature, 414，209-212 (2001))和棕榈酰乙醇酰胺(Calignano, A.等，Nature, 394，277-281 (1998))。缺失编码 FAAH 基因的突变型小鼠不能代谢花生四烯乙醇胺(Cravatt, B.F.等，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，98，9371-9376 (2001))。而且，虽然能生育并且通常是正常的，但是显示了在大麻素受体的增强的花生四烯乙醇胺活性的信号，比如减轻的痛觉(Cravatt, B.F.et al.，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，98，9371-9376 (2001))。这表明极有可能靶向FAAH的药物可提高花生四烯乙醇胺的补益作用，同时可避免由A9-THC和其它直接作用的大麻素激动剂产生的多重的、通常不需要的作用(Hall, W.，等，Lancet, 352，1611-1616(1998) ; Chaperon, F.,等，Crit.Rev.Neurobiol.，13，243-281 (1999))。痛知觉可由CNS内运作的神经递质有效地控制。在脊髓的背角中已经很好地表征了这种调节，其中由伤害性(疼痛-感知)纤维运载的脉冲在它们传递到脑之前就已被处理。除了这些中枢机制外，疼痛传递的内在控制还可以在CNS外的传入神经纤维的末端发生。内源性阿片类物质提供了外周调节的一个著名实例，其在炎症期间由激活的免疫细胞释放并且通过与位于感觉神经末梢的阿片受体相互作用来抑制疼痛发生1’2。已经提议，内源性大麻素介体可能发挥类似于阿片类物质的作用，因为外周CB1和CB2大麻素受体的药物激活抑制与疼痛相关的行为”而在初级伤害性神经元中的CB1受体表达的基因破坏加剧了这种行为8。此外，有证据说明，与神经性疼痛或炎症相关的临床疾病状态，如复杂性局部疼痛综合征和关节炎，可伴随有内源性大麻素类物质花生四烯乙醇胺水平的外周提高9Λ°。另一重要的内源性大麻素配体，2-花生四烯酸甘油(2-AG)，也参与了在CNS外的伤害性信号传导8，η。许多关注已经涉及花生四烯乙醇胺在疼痛中的作用。美国专利申请公开第20020173550号公开了通过给予花生四烯乙醇胺和棕榈酰乙醇酰胺来治疗疼痛的方法。美国专利申请公开第20040127518号和第20030134894号公开了通过给予FAAH的抑制剂来治疗疼痛的方法。美国专利申请公开第20030149082号公开了通过给予花生四烯乙醇胺转运的抑制剂来治疗疼痛的方法。尽管这些发现表明内源性大麻素类物质系统在伤害感受的外周调节中发挥重要功能，但它们对该功能中涉及的内源性配体或配体的特性没有提供明确的洞悉。但是，填充这个缺口是获得控制疼痛发生的内在机制的分子水平上的认识和发现新的没有中枢副作用的镇痛剂所必需的。在本研究中，我们鉴定和表征了花生四烯乙醇胺-降解酶FAAH的脑-不渗透性抑制剂，从而放大外周的花生四烯乙醇胺的作用并揭露它们在控制出现的疼痛信号中的作用12。在FAAH抑制剂的开发和治疗用途中，特别关注它们在CNS系统内调节内源性大麻素类物质系统并且引起不需要的改变精神或情绪作用的能力。 本专利技术通过提供外周限制性FAAH抑制剂而解决了这些和其它方面的需要，并且提供了其在治疗包括疼痛和/或炎症在内的各种疾病状态中的使用方法。专利技术概述在第一方面，本专利技术提供具有下列通式的化合物及其药物可接受的盐以及所述化合物的药物组合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.28 US 61/368,5001.具有下列通式的化合物及其药物可接受的盐:2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-OC(O)R7，其中R7为取代或未取代的烃基。3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为O-羧酰胺基。4.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2和R3均独立地选自(C1-C3)烷基和H。5.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R6为未取代的环己基。6.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R4和R5各自独立地选自卤素以及取代或未取代的(C1-C3)烷基。7.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R7为取代或未取代的(C1-C3)烧基。8.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1为生理上可水解的酯。9.如权利要求1所述的化合物，其中R1为羟基，并且R2和R3中的至少一个为氢。10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是羟基，并且R2和R3均为氢。11.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中m为O。12.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中η为O。13.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中m和η的总和为1、2或3。14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列式及其药物可接受的盐:15.药物组合物，其包含权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物。16.权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物在制备用于在有需要的哺乳动物中抑制FAAH的药物中的用途。17.如权利要求16所述的用途，其中所述哺乳动物需要用于疼痛、炎性病症或免疫性病症的治疗。18.如权利要求17所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼勒·派尔麦利，詹森·R·克莱珀尔，奎勒莫·莫莱诺森斯，安德里亚·杜兰迪，安德里亚·童蒂尼，马克·莫，乔治欧·塔兹亚，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，乌尔比诺大学，帕尔玛大学，
类型：
国别省市：