WNT信号通路的吲唑抑制剂及其治疗应用制造技术

公开了用于治疗各种疾病和病状的吲唑化合物。更具体地，本发明专利技术涉及吲唑化合物或其类似物在疾病治疗中的应用，所述疾病以Wnt通路信号传导的激活(例如，癌症、异常细胞增殖、血管发生、阿尔兹海默病、肺病和骨关节炎)、Wnt通路信号传导介导的细胞事件的调节，以及Wnt通路和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或调节异常所致的遗传疾病和神经学病症/紊乱/疾病为特征。还提供了治疗Wnt相关疾病状态的方法。本文所披露的一个实施方式包括具有式I结构的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】WNT信号通路的吲唑抑制剂及其治疗应用相关申请相关申请的交叉引用本申请要求2012年4月4日提交的美国临时申请号61/620,107的权益，该申请通过引用全文纳入本文。
技术介绍

本专利技术涉及Wnt通路中一种或多种蛋白质的抑制剂，包括一种或多种Wnt蛋白质的抑制剂，以及包含该抑制剂的组合物。更具体地，本专利技术涉及吲唑化合物或其盐或类似物在疾病治疗中的应用，所述疾病以Wnt通路信号传导的激活(例如，癌症、异常细胞增殖、血管发生、阿尔兹海默病、肺病和骨关节炎)、Wnt通路信号传导介导的细胞事件的调节，以及Wnt通路和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或调节异常所致的遗传疾病和神经学病症/紊乱/疾病为特征。还提供了治疗Wnt相关疾病状态的方法。
技术介绍
模式形成(patternformation)是胚细胞形成分化组织的有序空间排列的活动。对这些模式效应潜在机理的推测通常集中于引发模式化组织的合适应答的信号传导分子的分泌。想要鉴定此类信号传导分子的近期工作暗示有少数基因家族个体成员编码的分泌蛋白。长久以来，癌症生物学中存在这样一个观念：癌症的产生和生长归因于癌症干细胞的形成，这些癌症干细胞仅占肿瘤中细胞的少数，但对于肿瘤的扩散至关重要。由于其预先存在自我更新和无限复制能力，干细胞作为癌症的起源细胞是令人感兴趣的。此外，与组织中其它细胞相比，干细胞寿命较长，从而有更多机会积累多种额外的突变，而这些突变是细胞增殖速度提高和临床显著癌症产生所需的。最近，癌症起源中尤其令人感兴趣的是观察到参与正常组织中干细胞自我更新的Wnt信号传导通路在连续激活后还与许多类型癌症的产生和生长有关。因此，该通路可能在干细胞的正常自我更新和癌症干细胞的异常调节增殖之间建立联系。Wnt生长因子家族包括在小鼠中鉴定到的超过10种基因以及在人中鉴定到的至少7种基因。Wnt信号传导分子家族成员介导无脊椎动物和脊椎动物发育期间的许多重要的短程和远程模式化过程。已知Wnt信号传导通路在调节生长和分化的诱导相互作用中有重要作用，还可能在胚胎后组织完整性的内稳态维持中起重要作用。Wnt使胞质p-连锁蛋白稳定，其刺激包括c-myc、cjun、fra-l和细胞周期蛋白Dl在内的基因的表达。此外，Wnt信号传导的误调节可导致发育缺陷，并涉及数种人癌症的起因。最近发现Wnt通路涉及越来越多的成人组织中的干细胞或祖细胞的维持，所述组织目前包括皮肤、血液、肠、前列腺、肌肉和神经系统。据信，Wnt通路的病理性激活也是导致西方国家所有散发病例中85％以上直肠结肠癌的起始事件。Wnt通路激活在肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、淋巴瘤和白血病中也有广泛报道。除癌症外，Wnt通路的抑制剂可用于干细胞研究或治疗以异常Wnt激活为特征的任何疾病，例如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、银屑病以及霉菌和病毒感染及骨和软骨疾病。因此，其是本领域中极其令人感兴趣的治疗靶标。除癌症外，Wnt信号传导组分突变导致的遗传疾病有多种病例。所述多种疾病的一些例子有：阿尔茨海默病[Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2007),104(22),9434-9]，骨关节炎，结肠息肉病[Science(1991),253(5020),665-669]，骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)[N.Engl.J.Med.(2002),346(20),1513-21]，家族性渗出性玻璃体视网膜病变[Hum.Mutat.(2005),26(2),104-12]，视网膜血管发生[Nat.Genet.(2002),32(2),326-30]，早期冠心病[Science(2007),315(5816),1278-82]，先天性四肢切断综合征[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(3),558-63]，副中肾管退化和男性化[Engl.J.Med.(2004),351(8),792-8]，SERKAL综合征[Am.J.Hum.Genet.(2008),82(1),39-47]，2型糖尿病[Am.J.Hum.Genet.(2004),75(5),832-43；N.Engl.J.Med.(2006),355(3),241-50]，富尔曼(Fuhrmann)综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，牙-甲-皮肤发育异常[Am.J.Hum.Genet.(2007),81(4),821-8]，肥胖症[Diabetologia(2006),49(4),678-84]，裂手/足畸形[Hum.Mol.Genet.(2008),17(17),2644-53]，尾侧重复综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(1),155-62]，先天性缺牙[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(5),1043-50]，维尔姆斯瘤[Science(2007),315(5812),642-5]，骨骼发育异常[Nat.Genet.(2009),41(1),95-100]，灶性皮肤发育不全[Nat.Genet.(2007),39(7),836-8]，常染色体隐性甲缺如[Nat.Genet.(2006),38(11),1245-7]，神经管缺陷[N.Engl.J.Med.(2007),356(14),1432-7]，α-地中海贫血(ATRX)综合征[TheJournalofNeuroscience(2008),28(47),12570–12580]，脆性X综合征[PLoSGenetics(2010),6(4),e1000898]，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征[BrainResearchBulletin(2002),57(1),109-119]，帕-魏二氏综合征[JournalofNeuroscience(2006),26(20),5383-5392]，贝-威二氏综合征[PediatricandDevelopmentalPathology(2003),6(4),299-306]和Rett综合征。Wnt信号传导通路对细胞信号传导的调节是形成神经元回路的关键。Wnt通路在神经组织等中对轴突寻路、树突发育和突触组装进行调制。通过不同的受体，Wnt通路激活和/或调节各种信号传导通路以及导致细胞骨架的局部改变或涉及核功能的全体细胞改变的其他过程。近期，发现了形成和细化神经元连接所必需的神经元活性与Wnt信号传导之间的联系。事实上，神经元活性调节各种Wnt蛋白的释放及其受体的定位。Wnt通路介导由神经元活性或经历诱导的突触结构变化。证据表明Wnt信号传导功能异常可导致神经障碍[BrainResearchReviews(2000),33(1),1–12；Oncogene(2006)25(57),7545-7553；MolecularNeurodegeneration(2008),3,9；NeurobiologyofDisease(2010),本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1是–杂芳基R3R4；R2选自下组：H、–杂芳基R5、‑杂环基R6和–芳基R7；R3选自下组：H、‑杂环基R8、–NHC(＝O)R9、–NHSO2R10、‑NR11R12和‑(C1‑6烷基)NR11R12；限制条件是，R2和R3不同时是H；R4是1‑3个取代基，其各自选自下组：H、C1‑9烷基、卤素、‑CF3、‑CN、OR13和氨基；R5各自独立地是1‑4个取代基，其各自选自下组：H、C1‑9烷基、卤素、CF3、‑CN、OR13、‑C(＝O)R11、氨基和‑(C1‑6烷基)NR11R12；R6各自独立地是1‑5个取代基，其各自选自下组：H、C1‑9烷基、卤素、‑CF3、‑CN、OR13和氨基；R7各自独立地是1‑5个取代基，其各自选自下组：H、C1‑9烷基、卤素、‑CF3、‑CN、OR13、氨基、–(C1‑6烷基)NHSO2R11、‑NR12(C1‑6烷基)NR11R12和‑(C1‑6烷基)NR11R12；R8是1‑5个取代基，其各自选自下组：H、C1‑9烷基、卤素、‑CF3、‑CN、OR13和氨基；R9选自下组：C1‑9烷基、–杂芳基R5、‑杂环基R6、–芳基R7和–CH2碳环基；R10选自下组：C1‑9烷基、–杂芳基R5、‑杂环基R6、–芳基R7和–碳环基R14；各R11独立地选自C1‑6烷基；各R12独立地选自H和C1‑6烷基；各R11和R12任选地连接以形成5或6元的杂环基环；各R13独立地选自H和C1‑6烷基；R14是1‑5个取代基，其各自选自下组：H、C1‑9烷基、卤素、‑CF3、‑CN、OR13和氨基；限制条件是，式I不是选自下组的结构：...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.04 US 61/620,1071.一种具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐：2.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。3.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗紊乱或疾病的药物中的用途，所述紊乱或疾病选自糖尿病性视网膜病、肺纤维化、类风湿性关节炎、硬皮病、霉菌或病毒感染、骨或软骨疾病、阿尔茨海默病、骨关节炎和肺病。4.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗Wnt信号传导组分突变所致的遗传疾病的药物的用途...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·胡德，D·M·华莱士，S·K·克西，
申请(专利权)人：萨穆梅德有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US