5-杂芳基取代的吲唑-3-基甲酰胺类及其制备和用途制造技术

公开了用于治疗各种疾病和病状的吲唑化合物。更特别地，本公开涉及吲唑化合物或其类似物在疾病治疗中的用途，所述疾病表征为Wnt途径信号传导的激活(例如，肌腱病，皮炎，银屑病，硬斑病，鱼鳞病，雷诺综合症，毛囊角化过度病，硬皮病，癌症，异常细胞增殖，血管生成，阿尔茨海默病，肺部疾病，纤维化疾病和骨关节炎)，由Wnt途径信号传导介导的细胞事件的调节，以及与DYRK1A过度表达相关的神经系统病症/紊乱/疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-杂芳基取代的吲唑-3-基甲酰胺类及其制备和用途相关申请本申请要求2018年2月23日提交的美国临时申请第62/634,656号的权益，该申请通过引用全文纳入本文。
技术介绍

本公开涉及Wnt途径中一种或多种蛋白质的抑制剂，包括一种或多种Wnt蛋白质的抑制剂，以及包含该抑制剂的组合物。更特别地，本公开涉及吲唑化合物或其盐或类似物在疾病治疗中的用途，所述疾病表征为Wnt途径信号传导的激活(例如，肌腱病，皮炎，银屑病，硬斑病，鱼鳞病，雷诺综合症，毛囊角化过度病，硬皮病，癌症，异常细胞增殖，血管生成，阿尔茨海默病，肺部疾病，纤维化疾病，软骨缺损和骨关节炎；和/或用于促进伤口愈合)，由Wnt途径信号传导介导的细胞事件的调节，以及由于Wnt途径和/或一种或多种Wnt信号传导成分的突变或失调而导致的遗传疾病和神经系统病症/紊乱/疾病。还提供了治疗Wnt相关疾病状态以及与DYRK1A过表达有关的神经系统病症/紊乱/疾病的方法。背景Wnt生长因子家族包括在小鼠中鉴定到的超过10种基因以及在人中鉴定到的至少19种基因。Wnt信号传导分子家族成员介导无脊椎动物和脊椎动物发育期间的许多短程和远程模式化过程。已知Wnt信号传导途径在调节生长和分化的诱导相互作用中起作用，还可能在胚胎后组织完整性的内稳态维持中起作用。Wnt使胞质β-连环蛋白稳定，其刺激包括c-myc、cjun、fra-l和细胞周期蛋白Dl在内的基因的表达。此外，Wnt信号传导的错误调节可能导致发育缺陷，并且涉及几种人类癌症的发生。Wnt途径还涉及越来越多的成人组织中的干细胞或祖细胞的维持，所述组织包括皮肤、血液、肠、前列腺、肌肉和神经系统。在西方国家，超过85％的所有散发病例中，Wnt途径的病理性激活被认为是导致结直肠癌的最初事件。对于肝细胞癌，乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌，黑色素瘤，间皮瘤，淋巴瘤和白血病，也已经广泛报道了Wnt途径的激活。除癌症外，Wnt途径抑制剂还可用于干细胞研究或用于治疗任何以异常Wnt激活为特征的疾病，例如糖尿病性视网膜病变，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，以及霉菌和病毒感染，以及骨和软骨疾病。因此，其是该领域非常感兴趣的治疗靶标。除癌症外，由于Wnt信号传导组分的突变，存在许多遗传疾病病例。所述许多疾病的一些例子是阿尔茨海默病[Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2007),104(22),9434-9]，骨关节炎，结肠息肉病[Science(1991),253(5020),665-669]，骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)[N.Engl.J.Med.(2002),346(20),1513-21]，家族性渗出性玻璃体视网膜病变[Hum.Mutat.(2005),26(2),104-12]，视网膜血管发生[Nat.Genet.(2002),32(2),326-30]，早期冠心病[Science(2007),315(5816),1278-82]，先天性四肢切断综合征[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(3),558-63]，副中肾管退化和男性化[Engl.J.Med.(2004),351(8),792-8]，SERKAL综合征[Am.J.Hum.Genet.(2008),82(1),39-47]，2型糖尿病[Am.J.Hum.Genet.(2004),75(5),832-43；N.Engl.J.Med.(2006),355(3),241-50]，富尔曼(Fuhrmann)综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，牙-甲-皮肤发育异常[Am.J.Hum.Genet.(2007),81(4),821-8]，肥胖症[Diabetologia(2006),49(4),678-84]，裂手/足畸形[Hum.Mol.Genet.(2008),17(17),2644-53]，尾侧重复综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(1),155-62]，先天性缺牙[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(5),1043-50]，维尔姆斯瘤[Science(2007),315(5812),642-5]，骨骼发育异常[Nat.Genet.(2009),41(1),95-100]，灶性皮肤发育不全[Nat.Genet.(2007),39(7),836-8]，常染色体隐性甲缺如[Nat.Genet.(2006),38(11),1245-7]，神经管缺陷[N.Engl.J.Med.(2007),356(14),1432-7]，α-地中海贫血(ATRX)综合征[TheJournalofNeuroscience(2008),28(47),12570–12580]，脆性X综合征[PLoSGenetics(2010),6(4),e1000898]，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征[BrainResearchBulletin(2002),57(1),109-119]，帕-魏二氏综合征[JournalofNeuroscience(2006),26(20),5383-5392]，贝-威二氏综合征[PediatricandDevelopmentalPathology(200+3),6(4),299-306]和Rett综合征。通过Wnt信号传导途径调节细胞信号传导对于神经元回路的形成是至关重要的。Wnt途径在神经组织以及轴突寻路、树突发育和突触组装中进行调制。通过不同的受体，Wnt途径激活和/或调节各种信号传导途径以及导致细胞骨架的局部改变或涉及核功能的全体细胞改变的其他过程。近来，形成和细化神经元连接所必需的神经元活性与Wnt信号传导之间的联系。事实上，神经元活性调节各种Wnt蛋白的释放及其受体的定位。Wnt途径介导神经元活性或经历诱导的突触结构改变。证据表明Wnt信号传导功能异常可导致神经障碍[BrainResearchReviews(2000),33(1),1–12；Oncogene(2006)25(57),7545-7553；MolecularNeurodegeneration(2008),3,9；NeurobiologyofDisease(2010),38(2),148–153；JournalofNeurodevelopmentalDisorders(2011),3(2),162–174和ColdSpringHarborPerspectivesinBiologyFebruary(2012),4(2)]。肌腱病是肌腱的慢性病症或损伤，其通常由肌腱的逐渐磨损和撕裂(例如过度使用或衰老)引起，并导致肌腱变性、弱化、撕裂和疼痛。倾向于在工作、运动或日常活动中多次重复运动的个体往往更容易患上肌腱病。肌腱病通常会在受影响的区域引起疼痛，僵硬和力量减退。皮肤病是许多人常见的疾病。一些本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180223 US 62/634,6561.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
R1、R2和R4独立地选自H和卤素；
R3是任选地被1-4个R42取代的5-元杂芳环；
R5选自下组：未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，被1-4个R26取代的–杂芳基，任选地被1-10个R27取代的单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-5个R29取代的–芳基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R26独立地选自下组：卤素，–OR34，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–C(C＝O)N(R41)2，任选地被1-10个R35取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-10个R36取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R27独立地选自下组：卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-12个R28取代的–碳环基，和任选地被1-5个R46取代的–芳基；
各R28独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，和任选地被1-10个R37取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R29独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R39取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R40取代的–NH杂环基，以及任选地被1-10个R40取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R34独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R35独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R36独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R37独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R38独立地选自下组：H，未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R39独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R40独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R41独立地选自下组：H和–(C1-9烷基)；
各R42独立地选自下组：H，卤素，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–(C1-4亚烷基)pOH，任选地被1-10个R43取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-12个R44取代的–碳环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
或者，两个相邻的R42基一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R45取代的–杂环基，和任选地被1-12个R46取代的–碳环基；
各R43独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R44独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R45独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R46独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各p独立地是0或1；并且，
前提是式I不是选自以下的结构：





2.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
R1、R2和R4独立地选自H和卤素；
R3选自下组：



其中，R6-R25各自独立地是如下定义的取代基或者是将R3连接到吲唑环的单键；其中R6-R9(当存在时)中仅一个是键，R10-R13(当存在时)中仅一个是键，R14-R16(当存在时)中仅一个是键，R17-R19(当存在时)中仅一个是键，R20-R22中仅一个是键，以及R23-R25(当存在时)中仅一个是键；为了清楚起见，连接到R6、R10、R14或R17的氮原子中的任何一个可以用作R3与吲唑环的连接点；同样，连接到R7、R8、R9、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25的碳原子中的任何一个可以用作R3与吲唑环的连接点；因此：
当与R6连接的氮原子用作R3与吲唑环的连接点时，R6是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R7连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R7是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R8连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R8是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R9连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R9是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R10连接的氮原子用作R3与吲唑环的连接点时，R10是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R11连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R11是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R12连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R12是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R13连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R13是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R14连接的氮原子用作R3与吲唑环的连接点时，R14是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R15连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R15是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R16连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R16是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R17连接的氮用作R3与吲唑环的连接点时，R17是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R18连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R18是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R19连接的碳原子反而与吲唑环连接时，R19是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R20连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R20是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R21连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R21是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R22连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R22是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R23连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R23是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R24连接的碳原子用作R3与吲唑环的连接点时，R24是将R3与吲唑环连接的单键；
当与R25连接的碳用作R3与吲唑环的连接点时，R25是将R3与吲唑环连接的单键；
R5选自下组：未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，被1-4个R26取代的–杂芳基，任选地被1-10个R27取代的单环–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R27取代的螺环–杂环基，任选地被1-12个R28取代的–(C1-4亚烷基)p碳环基，以及任选地被1-5个R29取代的–芳基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
R6独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R7、R8和R9独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–(C1-4亚烷基)pOH，以及任选地被1-10个R27取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
或者，R6和R7，R7和R8或R8和R9中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R10独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R11、R12和R13独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R10和R11，R11和R12或R13和R10中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R14独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R15和R16独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R14和R15或R16和R14中的一对一起形成任选地被1-10个R32取代的杂环基；
R17独立地选自下组：H，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R30取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，以及任选地被1-12个R31取代的–碳环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
R18和R19独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R18和R19一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R20、R21和R22独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R20和R21或R21和R22中的一对一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
R23、R24和R25独立地选自下组：H、卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)和未取代的–(C1-9卤代烷基)；
或者，R23和R24一起形成选自下组的环：任选地被1-10个R32取代的–杂环基，和任选地被1-12个R33取代的–碳环基；
各R26独立地选自下组：卤素，–OR34，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，–C(C＝O)N(R41)2，任选地被1-10个R35取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，和任选地被1-10个R36取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中各–(C1-4亚烷基)独立地任选被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R27独立地选自下组：卤素、未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-12个R28取代的–碳环基，和任选地被1-5个R46取代的–芳基；
各R28独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，和任选地被1-10个R37取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R29独立地选自下组：卤素，–OR38，未取代的–(C1-9烷基)，未取代的–(C2-9烯基)，未取代的–(C2-9炔基)，未取代的–(C1-9卤代烷基)，任选地被1-10个R39取代的–(C1-4亚烷基)p杂环基，任选地被1-10个R40取代的–NH杂环基，以及任选地被1-10个R40取代的–O(C1-4亚烷基)p杂环基；其中–(C1-4亚烷基)任选地被本文任何地方所定义的取代基取代；
各R30独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R31独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R32独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R33独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R34独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R35独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R36独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R37独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R38独立地选自下组：H，未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)和未取代的–(C1-4卤代烷基)；
各R39独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；
各R40独立地选自下组：未取代的–(C1-4烷基)，未取代的–(C2-4烯基)，未取代的–(C2-4炔基)，未取代的–(C1-4卤代烷基)，卤素和–CN；

【专利技术属性】
技术研发人员：S·K·克西，C·C·马克，G·K·米塔帕里，B·J·霍菲勒纳，B·W·伊斯特曼，曹建国，C·驰鲁塔，V·博露，
申请(专利权)人：萨穆梅德有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US