取代的4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮化合物以及它们用于治疗淋巴瘤的用途制造技术

本文提供了具有以下结构：式(I)的4‑氨基异吲哚啉‑1，3‑二酮化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮化合物以及它们用于治疗淋巴瘤的用途本申请要求2018年4月23日提交的美国临时申请号62/661,525的优先权，所述美国临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。
本文提供了某些4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮化合物、包含有效量的此类化合物的组合物，以及用于治疗或预防弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的此类4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮化合物。
技术介绍
癌症的特征主要在于源于给定正常组织的异常细胞的数目增加、邻近组织受到这些异常细胞的侵袭，或恶性细胞向区域性淋巴结的淋巴性或血源性扩散以及转移。临床数据和分子生物学研究指示癌症是一种以微小的赘生物出现前变化开始的多步骤过程，所述微小的赘生物出现前变化可在某些条件下进展成赘生物形成。赘生性病变可以克隆方式进化，并且显现出越来越强的侵袭、生长、转移和异质性能力，尤其是在赘生性细胞逃脱宿主的免疫监视的条件下。当前癌症疗法可涉及手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗以根除患者中的赘生性细胞。癌症治疗学中的新近进展由Rajkumar等人在NatureReviewsClinicalOncology11,628–630(2014)中加以讨论。对于患者来说，当前癌症治疗途径全都具有严重缺点。举例来说，手术可由于患者的健康状况而被禁忌，或可为患者所不可接受的。另外，手术可能无法完全移除赘生性组织。仅当赘生性组织对放射的敏感性高于正常组织时，放射疗法才有效。放射疗法还经常会引发严重副作用。激素疗法很少作为单一剂给予。尽管激素疗法可为有效的，但它经常用于在其他治疗已移除大多数癌细胞之后预防或延迟癌症的复发。关于化学疗法，有多种化学治疗剂可用于治疗癌症。大多数癌症化学治疗剂通过直接或间接地通过抑制脱氧核糖核酸三磷酸前体的生物合成来抑制DNA合成，以阻止DNA复制和伴随的细胞分裂而起作用。Gilman等,GoodmanandGilman’s：ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第十版(McGrawHill,NewYork)。尽管有多种化学治疗剂可用，但化学疗法具有许多缺点。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编,第12章,第10节,1998。几乎所有化学治疗剂都具有毒性，并且化学疗法导致重大的并且经常是危险的副作用，包括重度恶心、骨髓抑制以及免疫抑制。另外，即使施用化学治疗剂的组合，许多肿瘤细胞也对化学治疗剂具有抗性，或产生对化学治疗剂的抗性。实际上，对治疗方案中使用的特定化学治疗剂具有抗性的那些细胞经常被证明对其他药物具有抗性，即使那些药剂通过与该特定治疗中所使用的药物的机理不同的机理来起作用。这个现象被称为多向性药物或多药物抗性。由于药物抗性，许多癌症被证明或变得为标准化学治疗性治疗方案所难治。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)占非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma，NHL)的约三分之一。在美国，对于男性与女性两者来说，NHL均是第五最常见癌症。在2012年，估计全世界有385,700名患者被诊断有NHL，并且约199,700名患者由于该疾病而死亡。(Torre,L.A.等Globalcancerstatistics,2012；CACancerJ.Clin.65,87-108(2015))。在2016年，在美国，作为B细胞NHL的最常见形式的DLBCL具有估计27,650个新病例，占诊断的所有成熟B细胞NHL赘生物的约26％。(Teras,L.R.等2016USlymphoidmalignancystatisticsbyWorldHealthOrganizationsubtypes；CACancerJ.Clin.66,443-459(2016))。尽管一些DLBCL患者用传统化学疗法治愈，但其余患者死于该疾病。对于治疗、预防和管理DLBCL(特别是对于标准治疗诸如手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法所难治的DLBCL而言)，同时降低或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全有效方法，仍有重大需要。对本申请的这个章节中的任何参考文献的引用或标识都不应解释为承认所述参考文献是本申请的先前技术。
技术实现思路
本文提供了具有下式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，其中R、环A和n如本文所定义。式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体(在本文中均被称为“异吲哚啉二酮化合物”)可用于治疗或预防DLBCL。在一个方面，本文提供了如本公开中诸如如在表1中所述的异吲哚啉二酮化合物。在一个方面，本文提供了包含有效量的如本文所述的异吲哚啉二酮化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物适于经口、胃肠外、经粘膜、经皮或经表面施用。在一个方面，本文提供了用于治疗或预防DLBCL的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的异吲哚啉二酮化合物。在另一方面，本文提供了用于治疗或预防DLBCL的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的药物组合物。在另一方面，本文提供了如本文所述的用于治疗DLBCL的异吲哚啉二酮化合物。在另一方面，本文提供了如本文所述的用于治疗DLBCL的药物组合物。在另一方面，本文提供了用于制备如本文所述的异吲哚啉二酮化合物的方法。本专利技术实施方案可通过参考意图例示非限制性实施方案的具体实施方式和实施例来更充分理解。具体实施方式定义如本文所用，术语“包含”和“包括”可互换使用。术语“包含”和“包括”应解释为指定存在如所提及的所陈述特征或组分，但不排除存在或添加一种或多种特征或组分或它们的群组。另外，术语“包含”和“包括”意图包括由术语“由……组成”涵盖的实例。因此，术语“由……组成”可用来代替术语“包含”和“包括”以提供本专利技术的更具体的实施方案。术语“由……组成”意指主题具有至少90％、95％、97％、98％或99％的组成它的所陈述特征或组分。在另一实施方案中，术语“由……组成”从任何后续叙述的范围中排除了任何其他特征或组分，除了对于要达到的技术效果不是必需的那些特征或组分。如本文所用，术语“或”应解释为包含性“或”，意指任一者或任何组合。因此，“A、B或C”意指以下情况中的任何情况：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。这个定义的例外情况将仅出现在当要素、功能、步骤或动作的组合以某一方式固有地互相排斥时。如本文所用以及除非另外规定，“烷基”是饱和、部分饱和，或不饱和的直链或支化非环烃，其具有1至10个碳原子，通常具有1至8个碳，或在一些实施方案中，具有1至6、1至4，或2至6个碳原子。代表性烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支化烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180423 US 62/661,5251.一种式(I)化合物：



或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，
其中：
环A是任选地被取代的非芳族杂环基；
每个R独立地是取代的或未取代的C1-3烷基，或卤素；并且
n是0、1、2、3或4。


2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(II)化合物：



或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。


3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(III)化合物：



或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。


4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(IV)化合物：



或其药学上可接受的盐、互变异构体或同位素体。


5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是式(V)化合物：



或其药学上可接受的盐、互变异构体或同位素体。


6.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是式(VI)化合物：



或其药学上可接受的盐、互变异构体或同位素体。


7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(VII)化合物：



或其药学上可接受的盐、互变异构体或同位素体。


8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是式(VIII)化合物：



或其药学上可接受的盐、互变异构体或同位素体。


9.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是式(IX)化合物：



或其药学上可接受的盐、互变异构体或同位素体。


10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中环A是



其中Ra是H，并且Rb是C1-6烷基、非芳族杂环基、芳基、杂芳基或O-芳基；或Ra和Rb连同它们所连接的碳一起形成3-6元环烷基或4-6元非芳族杂环基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基或CN取代。


11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中环A是



其中Rc是H、卤素、OH或(C1-3烷基)；并且Rd是任选地被取代的(C1-3烷基)、OR1、C(O)N(R2)2、SO2(C1-4烷基)、C3-7环烷基、非芳族杂环基、芳基、杂芳基或O-杂芳基；或Rc和Rd连同它们所连接的碳一起形成3-6元环烷基或4-6元非芳族杂环基；其中R1是H、任选地被取代的C1-6烷基，或任选地被取代的-(C0-3烷基)-(C3-7环烷基)；每个R2独立地是H或C1-6烷基；并且其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基或CN取代。


12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中环A是



其中Re是C1-6烷基、SO2(C1-4烷基)、-(C0-3烷基)-(C3-7环烷基)、芳基、杂芳基或CO-芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基是任选地被取代的。


13.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中环A是选自以下的任选地被取代的非芳族杂环基：氮杂环丁烷基；哌啶基；哌嗪基；吗啉基；5-氮杂螺[2，3]己基；2-氮杂螺[3.3]庚基；2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；2-氮杂螺[3.4]辛基；5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基；6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基；2-氮杂螺[3.5]壬基；7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基；八氢环戊二烯并[c]吡咯基；1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基；6-氮杂螺[3.4]辛基；2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基；6-氮杂螺[2.5]辛基；7-氮杂螺[3.5]壬基；1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基；2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基；2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮基；3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基；1，4-氧杂氮杂环庚烷基；8-氮杂双环[3.2.1]辛基；和异吲哚啉基。


14.如权利要求13所述的化合物，其中环A被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、OR1、CON(R2)2、SO2(C1-4烷基)、N(R2)SO2(C1-4烷基)、-(C0-3烷基)-(C3-7环烷基)、(非芳族杂环基)、芳基、杂芳基、O-芳基、O-杂芳基和C(O)芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基是任选地被取代的；其中R1是H、任选地被取代的C1-6烷基，或任选地被取代的-(C0-3烷基)-(C3-7环烷基)；并且每个R2独立地是H或C1-6烷基。


15.如权利要求13所述的化合物，其中环A被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CF3、CH2CH2CF3、OH、OCH3、OCH2CH3、O-异丙基、O-正丙基、O-正丁基、O-异丁基、O-叔丁基、OCF3、O-环丙基、O-环丁基、OCH2-环丙基、OCH2-环丁基、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2-异丙基、环丙基、环丁基、CH2-环丙基、CH2-环丁基；选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、异噻唑烷基、1，1-二氧化异噻唑烷、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基的(非芳族杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自CH3、CH2CH3或CF3的取代基取代；苯基、O-苯基或C(O)-苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、CH3、CN或CONH2的取代基取代；选自吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或苯并异噁唑基的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、CF3、CN、CONH2、CONH(CH3)2或CON(CH3)2的取代基取代；O-吡啶基和O-嘧啶基。


16.如权利要求13所述的化合物，其中环A被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、CH3、CH2CH3、异丙基、叔丁基、CH2F、CF3、CH(CH3)CF3、OH、OCH3、OCH2CH3、O-异丙基、O-正丙基、O-异丁基、O-叔丁基、OCF3、O-环丁基、OCH2-环丙基、CON(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2-异丙基、环丙基、环丁基、CH2-环丙基；选自吡咯烷基、吡咯烷酮基、1，1-二氧化异噻唑烷、吗啉基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基的(非芳族杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自CH3的取代基取代；苯基、O-苯基或C(O)-苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、CH3、CN或CONH2的取代基取代；选自吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯并异噁唑基的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、CF3、CN、CONH2、CON(CH3)2的取代基取代；O-吡啶基和O-嘧啶基。


17.如权利要求13所述的化合物，其中环A是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的氮杂环丁烷基：C1-6烷基、(非芳族杂环基)、芳基、杂芳基、O-芳基和O-杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基是任选地被取代的。


18.如权利要求13所述的化合物，其中环A是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的氮杂环丁烷基：CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；CF3；吡咯烷基；吡咯烷酮基；哌啶基；哌嗪基；吗啉基，其任选地被一个或多个CH3取代；3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基；8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基；吡唑基；2...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修·D·亚历山大，索拉雅·卡兰西奥，马修·D·科雷亚，弗吉尼亚·希瑟·莎伦·格兰特，约书亚·汉森，洛伊·L·哈瑞斯，黄德华，蒂莫西·S·克尔彻，安东尼娅·洛佩兹吉罗纳，马克·A·纳吉，薇罗尼卡·普朗特维克拉尼斯基，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US