取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用制造技术

本发明专利技术属于化学医药技术领域，公开了取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐、前药分子及其药用组合物和在制备防治肿瘤药物中的应用，特别是本发明专利技术衍生物、盐、前药分子及其药用组合物可作为蛋白激酶抑制剂，有效抑制AXL蛋白激酶的活性并且能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。所述取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐，具有式(Ⅰ)所示结构：本发明专利技术的取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐、前药分子、药用组合物可以有效抑制AXL等蛋白激酶的作用，并可抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，可用于制备抗肿瘤药物，特别是制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病的药物中。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学医药
，特别涉及取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子及其药用组合物和在制备防治肿瘤药物中的应用，特别是本专利技术衍生物、盐、立体异构体、前药分子及其药用组合物可作为蛋白激酶抑制剂，有效抑制AXL蛋白激酶的活性并且能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。
技术介绍
AXL是一类受体酪氨酸激酶，属于TAM受体酪氨酸激酶家族，该家族还包括其他两个成员：Mer和Tyro3。TAM最早发现于肿瘤细胞，其过表达和异位表达与免疫调节，肿瘤增殖、生长和迁移等密切相关。AXL于1988年从慢性髓性白血病病人和慢性骨髓增殖性疾病中分离。AXL广泛表达于大脑、免疫细胞、血小板、内皮细胞、骨骼肌、心脏、肝和肾等组织。维生素K依赖蛋白激酶Gas6(growtharrest-specific6)是目前发现的研究最为广泛的一个AXL配体，TAM家族的其他配体还包括ProteinS，Tubby，Tulp-1，Galectin-3。TAMs家族具有相似的蛋白结构，主要由胞外域、跨膜区和胞内域三部分组成，胞外域包括两个N-端免疫球样区Ig，和二个纤连蛋白Ⅲ重复片段(FNⅢ)。Gas6与AXL胞外域结合以后诱导AXL二聚化，引发胞内域发生反式自磷酸化，从而激活胞内信号通路，调节一系列生理活动。如通过Src/MAPK/ERK通路，调节细胞的生长和增殖；通过PI3K/AKT通路刺激抗凋亡蛋白的表达；通过PI3K/p38/MAPK通路调节细胞迁移和增殖。AXL除了Gas6依赖的激活外，还可以通过配体非依赖的方式被激活。AXL参与正常细胞的粘附和免疫调节作用，研究发现AXL的过表达存在于多种肿瘤细胞中，Gas6/AXL调节的信号通路与多种肿瘤的发生和发展密切相关，如慢性髓细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤和肾细胞癌。已证实抑制AXL的表达可以降低胰腺癌细胞的增殖和生长，抑制乳腺癌细胞的侵袭和迁移。在非小细胞肺癌中，基因沉默AXL可以抑制肿瘤的生长。同时，AXL的高表达也与肿瘤的复发和其他抗癌药物的耐受相关，如伊马替尼(Gliver)、厄洛替尼(Tarceva)、拉帕替尼(Tyverb)。这些证据表明AXL是一个有效的肿瘤靶向治疗靶点。Bosutinib(SKI606，PF5208763，Bosulif；Pfizer，2012)，Cabozantinib(XL184，Cometriq；Exelixis，2012)，Sunitinib(SU11248，Sutent；Pfizer，2006)等上市药物虽然具有AXL活性，但它们是多靶点药物，不具有特异性。BGB324(R428；RigelPharmaceuticals，BergenBio)是目前已知的特异性最高的AXL小分子抑制剂，正处于临床一期研究，2014年12月，FDA授予BGB324治疗AML孤儿药称号。目前，还没有针对AXL激酶的小分子抑制剂上市。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体。本专利技术另一目的在于提供一种基于上述取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体的药用组合物。本专利技术再一目的在于提供上述取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体的应用。本专利技术再一目的在于提供上述药用组合物的应用。本专利技术的目的通过下述方案实现：取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体，具有式(Ⅰ)所示结构：其中，X任选自：CH或N；R1任选自：氢或卤素；R2任选自：R9任选自：氢、C1～C5烷基或C3～C6环烷基；或者R1、R2与A环组成含1～3个N的取代或未取代并5～6元杂环m＝2～3，X任选自CH或N，Y任选自C、N或O；B任选自：芳基、杂芳基、单环或多环烷基；R3任选自：氢、卤素、三氟甲基或C1～C3烷基；R4任选自：氢、C1～C5烷基、C3～C6环烷基、C1～C3烷氧基、取代或未取代苯基；R5任选自：氢、-(CH2)r-COOR22、-(CH2)r-NR23R24、-L-杂芳基或R5中，r、s1、s2、s3各自独立的选自0、1、2或3；V任选自：CH或N；U任选自：O、S、CR23R24或NR23；R22任选自：氢或C1～C4烷基；R23、R24任选自：H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、-NH(C1～C3烷基)、-N(C1～C3烷基)(C1～C3烷基)或-C(＝O)(C1～C3烷基)；L任选自：C1～C3烷基、-NR25-、-NR25CO-、-CONR25-、-O-、-CO-、-SO-或-SO2-；R25选自：C1～C3烷基；R6任选自：氢、卤素、C1～C5烷基、C2～C6烯基、C3～C6环烷基、C4～C6环烯基、C1～C5烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R7任选自：氢、C1～C5烷基或C3～C6环烷基；R8为氢；或者R7、R8与C、D环组成含有或不含有杂原子的5～7元脂肪环烷其中，n＝0～2；W任选自CH2或O；R10任选自H或CH3。本专利技术的取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体：优选地，当所述R1、R2与A环组成并5～6元取代杂环，所述的并5～6元取代杂环优选为如下结构中的一种：其中，X为CH2或N；R11任选自：氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；R12、R13相同或不同地任选自：氢、卤素、-(CR15R16)OR14、-O(CR15R16)OR14、-(CR17＝CR18)pR14、-O(CR17＝CR18)pR14、其中，o、p、q＝0～6，R14、R15、R16、R17、R18相同或不同地任选自：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-OH、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-(C＝O)-NR19R20、-SOm-NR19R20、-CHR19R20、-OR19或-NR19R20；m＝1～2；R19、R20相同或不同地任选自：氢、卤素、C1～C6烷基；或者，R19与R20组成饱和或不饱和的5～8元杂环基团；或者，R12、R13组成含1～4个杂原子的取代或未取代C5～C18脂肪环烷基。优选地，所述R4选自以下结构：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或其中，R21任选自：氢、卤素、C1～C5烷基、C3～C6环烷基或C1～C5烷基。优选地，所述R5选自以下结构：氢、优选地，所述R6选自以下结构：氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，戊烯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，三氟甲基或三氟甲氧基。当所述R8为H时，R7优选自以下结构：氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基。当所述R7、R8与C、D环组成三元并环，所述三元并环优选为以下结构之一：本专利技术所述取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体本文档来自技高网...

【技术保护点】
取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于具有式(Ⅰ)所示结构：其中，X任选自：CH或N；R1任选自：氢或卤素；R2任选自：R9任选自：氢、C1～C5烷基或C3～C6环烷基；或者R1、R2与A环组成含1～3个N的取代或未取代并5～6元杂环m＝2～3，X任选自CH或N，Y任选自C、N或O；B任选自：芳基、杂芳基、单环或多环烷基；R3任选自：氢、卤素、三氟甲基或C1～C3烷基；R4任选自：氢、C1～C5烷基、C3～C6环烷基、C1～C3烷氧基、取代或未取代苯基；R5任选自：氢、‑(CH2)r‑COOR22、‑(CH2)r‑NR23R24、‑L‑杂芳基或R5中，r、s1、s2、s3各自独立的选自0、1、2或3；V任选自：CH或N；U任选自：O、S、CR23R24或NR23；R22任选自：氢或C1～C4烷基；R23、R24任选自：H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、‑NH(C1～C3烷基)、‑N(C1～C3烷基)(C1～C3烷基)或‑C(＝O)(C1～C3烷基)；L任选自：C1～C3烷基、‑NR25‑、‑NR25CO‑、‑CONR25‑、‑O‑、‑CO‑、‑SO‑或‑SO2‑；R25选自：C1～C3烷基；R6任选自：氢、卤素、C1～C5烷基、C2～C6烯基、C3～C6环烷基、C4～C6环烯基、C1～C5烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R7任选自：氢、C1～C5烷基或C3～C6环烷基；R8为氢；或者R7、R8与C、D环组成含有或不含有杂原子的5～7元脂肪环烷其中，n＝0～2；W任选自CH2或O；R10任选自H或CH3。...

【技术特征摘要】
1.取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于具有式(Ⅰ)所示结构：其中，X任选自：CH或N；R1任选自：氢或卤素；R2任选自：R9任选自：氢、C1～C5烷基或C3～C6环烷基；或者R1、R2与A环组成含1～3个N的取代或未取代并5～6元杂环m＝2～3，X任选自CH或N，Y任选自C、N或O；B任选自：芳基、杂芳基、单环或多环烷基；R3任选自：氢、卤素、三氟甲基或C1～C3烷基；R4任选自：氢、C1～C5烷基、C3～C6环烷基、C1～C3烷氧基、取代或未取代苯基；R5任选自：氢、-(CH2)r-COOR22、-(CH2)r-NR23R24、-L-杂芳基或R5中，r、s1、s2、s3各自独立的选自0、1、2或3；V任选自：CH或N；U任选自：O、S、CR23R24或NR23；R22任选自：氢或C1～C4烷基；R23、R24任选自：H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、-NH(C1～C3烷基)、-N(C1～C3烷基)(C1～C3烷基)或-C(＝O)(C1～C3烷基)；L任选自：C1～C3烷基、-NR25-、-NR25CO-、-CONR25-、-O-、-CO-、-SO-或-SO2-；R25选自：C1～C3烷基；R6任选自：氢、卤素、C1～C5烷基、C2～C6烯基、C3～C6环烷基、C4～C6环烯基、C1～C5烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R7任选自：氢、C1～C5烷基或C3～C6环烷基；R8为氢；或者R7、R8与C、D环组成含有或不含有杂原子的5～7元脂肪环烷其中，n＝0～2；W任选自CH2或O；R10任选自H或CH3。2.根据权利要求1所述的取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于当所述R1、R2与A环组成并5～6元取代杂环，所述的并5～6元取代杂环为如下结构中的一种：其中，X为CH2或N；R11任选自：氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；R12、R13相同或不同地任选自：氢、卤素、-(CR15R16)OR14、-O(CR15R16)OR14、-(CR17＝CR18)pR14、-O(CR17＝CR18)pR14、其中，o、p、q＝0～6，R14、R15、R16、R17、R18相同或不同地任选自：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-OH、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-(C＝O)-NR19R20、-SOm-NR19R20、-CHR19R20、-OR19或-NR19R20；m＝1～2；R19、R20相同或不同地任选自：氢、卤素、C1～C6烷基；或者，R19与R20组成饱和或不饱和的5～8元杂环基团；或者，R12、R13组成含1～4个杂原子的取代或未取代C5～C18脂肪环烷基。3.根据权利要求1所述的取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：所述R4选自以下结构：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或其中，R21任选自：氢、卤素、C1～C5烷基、C3～C6环烷基或C1～C5烷基；所述R5选自以下结构：氢、所述R6选自以下结构：氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，戊烯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；当所述R8为H时，R7选自以下结构：氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基；当所述R7、R8与C、D环组成三元并环，所述三元并环为以下结构之一：4.根据权利要求1所述的取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：具有如下所示结构：其中，n＝0～2，w为CH2或O；X任选自：CH或N；R1任选自：氢或卤素；R2任选自：R9任选自：氢、C1～C5烷基或C3～C6环烷基；R3任选自：氢、卤素、三氟甲基或C1～C3烷基；R4任选自：氢、C1～C5烷基、C3～C6环烷基、C1～C3烷氧基、取代或未取代苯基；R5任选自：氢、-(CH2)r-COOR22、-(CH2)r-NR23R24、-L-杂芳基或R5中，r、s1、s2、s3各自独立的选自0、1、2或3；V任选自：CH或N；U任选自：O、S、CR23R24或NR23；R22任选自：氢或C1～C4烷基；R23、R24任选自：H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、-NH(C1～C3烷基)、-N(C1～C3烷基)(C1～C3烷基)或-C(＝O)(C1～C3烷基)；L任选自：C1～C3烷基、-NR25-、-NR25CO-、-CONR25-、-O-、-CO-、-SO-或-SO2一；R25选自：C1～C3烷基；R6任选自：氢、卤素、C1～C5烷基、C2～C6烯基、C3～C6环烷基、C4～C6环烯基、C1～C5烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R7任选自：氢、C1～C5烷基或C3～C6环烷基；或者R7与C、D环组成三元并环R10任选自H或CH3；所述的三元并环为以下结构之一：5.根据权利要求4所述的取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：R4任选自：氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，其中，R21任选自：氢，卤素，C1～C5烷基，C3～C6环烷基或C1～C5烷基；R5任选自：氢，R6任选自：氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，戊烯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，三氟甲基或三氟甲氧基。6.根据权利要求4所述的取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：所述E与A环组成并5～6元取代杂环，为以下结构：其中，X为CH或N；R11任选自：氢，卤素，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基；R12、R13相同或不同地任选自：氢，卤素，-(CR15R16)OR14、-O(CR15R16)OR14、-(CR17＝CR18)pR14、-O(CR17＝CR18)pR14、其中，o、p、q＝0～6；R14、R15、R16、R17、R18相同或不同地任选自：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-OH、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-(C＝O)-NR19R20、-SOm-NR19R20、-CHR19R20、-OR19或-NR19R20；R19、R20相同或不同地任选自：氢、卤素、C1～C6烷基；或者，R19与R20组成饱和或不饱和的5～8元杂环基团；或者，R12、R13组成含1～4个杂原子的取代或未取代C5～C18脂肪环烷基。7.根据权利要求1所述的取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于为以下化合物中的一种：N-(3-氟-4-((5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-取代)氧基)苯基)1,2,6-三甲基-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺6-氯-N-(3-氟-4-((3-苯基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-取代)氧基)苯基)-1,2-二甲基-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-
\t甲酰胺N-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-取代)氧基)-3氟苯基)-6-氯-1,2-二甲基-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺6-氯-N-(3-氟-4-((5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-取代)氧基)苯基)-1,2-二甲基-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺N-(3-氟-4-((5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-取代)氧基)苯基)-1,2-二甲基-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺7-氯-N-(3-氟-4-((5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-取代)氧基)苯基)-1,2-二甲基-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺5-氯-N-(3-氟-4-((5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-取代)氧基)苯基)-1,2-二甲基-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺N-(3-氟-4-((5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-取代)氧基)苯基)-1,2-二甲基-4-氧基-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺6-氟-N-(3-氟-4-((5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-取代)氧基)苯基)-1,2-二甲基-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺N-(4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-取代)氧基)-3氟苯基)-6-氯-1,2-二甲基-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺6,7-二-氟-N-(3-氟-4-((5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-取代)氧基)苯基)-1,2-二甲基-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺N-(3-氟-4-((5-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-取代)氧基)苯基)-1,2-二甲基-4-氧基-6-三氟甲基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺6-氯-N-(3-氟-4-((3-苯基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-取代)氧基)苯基)-1,2-二甲基-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺6-溴-N-(3-氟-4-((...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，耿美玉，谈理，丁健，张章，艾菁，任小梅，高冬林，涂正超，陆小云，张冬梅，
申请(专利权)人：暨南大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：广东;44