本发明专利技术涉及用于治疗与HEDGEHOG通路有关的病症的SMOOTHENED拮抗。具体而言，本发明专利技术提供用于调节(例如拮抗)Hedgehog信号通路的活性以及用于治疗与Hedgehog有关的病症诸如癌症(例如成神经管细胞瘤)的方法。具体来说，本发明专利技术提供了通过向哺乳动物施用Smoothened抑制剂(例如式I、式II或式III化合物，或本文列出的或通过参引引入的任何化合物)与胆固醇生物合成途径抑制剂(例如他汀类)、Gli抑制剂和/或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的组合用于抑制由表型诸如Ptch功能损失、Hedgehog功能获得、smoothened功能获得或Gli功能获得所引起的异常生长状态的方法。
【技术实现步骤摘要】
本申请为2009年9月28日提交的、专利技术名称为“用于治疗与HEDGEHOG通路有关的病症的SMOOTHENED拮抗”的PCT申请PCT/EP2009/062537的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2011年3月31日，申请号为200980138645.9。
本专利技术涉及用于治疗与HEDGEHOG通路有关的病症的SMOOTHENED拮抗。
技术介绍
Hedgehog(Hh)信号作为胚胎模式形成或胚胎细胞形成分化组织的有序空间排布过程的重要调控机制，是在果蝇中首先鉴定的。(Nusslein-Volhard等(1980)Nature 287，795-801)。已在哺乳动物细胞中发现了三种Hedgehog基因，即Sonic Hedgehog(Shh)、India Hedgehog(Ihh)和Desert Hedgehog(Dhh)。Hedgehog基因编码分泌性蛋白质，这些蛋白质经历了包括自身催化断裂和N-端的脂质修饰(棕榈酰化作用)和C-端的胆固醇修饰在内的翻译后修饰。N-端脂质修饰的Hedgehog蛋白引发蛋白通路的信号传导活性，并且通过从发信号的细胞中发送可溶性Hedgehog蛋白并由应答细胞接收而产生了细胞间通讯。在应答细胞中，12次跨膜受体Patched(Ptch)充当Hh信号的负调节蛋白，而7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)充当Hh信号的正调节蛋白。在静息状态下，游离的Ptch(即，未与Hh结合的)亚化学计量地抑制由Smo诱导的通路活性(Taipale等(2002)Nature 418：892)；然而，一旦与配体Hh蛋白结合，Smo的抑制作用就被解除，并且所形成的信号级联导致Gli转录因子(Gli1、Gli2和Gli3)的活化和核转位。Hh信号转录的下游靶基因包括Wnts、TGFβ和Gli1，它们是正和负调节反馈回路的元件。多种细胞周期和增殖调节基因诸如c-myc、细胞周期蛋白D和E也包括在Hh信号的靶基因中。已知Hh信号以组织特异性和剂量依赖的方式调节多种生物学过程，诸如细胞增殖、分化和器官的形成。在神经管的发育过程中，Shh在基板(floorplate)中表达并且指导神经元的特定亚型包括运动和多巴胺能神经元的分化。已知Hh还可以调节神经元祖细胞诸如小脑颗粒细胞和神经干细胞的增殖。在肠道的发育过程中，低水平的Hh信号是胰腺发育所必需的，而高水平的Hh信号则阻断胰腺器官的形成。此外，已知Hh还在干细胞增殖和皮肤、前列腺、睾丸和骨髓的器官发生中起重要的作用。通常，在细胞增殖、分化和胚胎模式形成过程中，Hh信号受到严格的控制。然而，由组成性活化通路的突变所引起的Hedgehog信号通路的异常活性例如可能产生病理性的后果。例如，在Gorlin’s综合征(一种具有高的皮肤癌和脑癌患病风险的遗传综合征，也被称作基底细胞痣综合征(BCNS))中发现了Patched的功能损失性突变；并且Smo和Gli的功能获得性突变与基底细胞癌和成胶质细胞瘤有关。基底细胞癌(BCC)为皮肤癌的最常见形式，每年有90,000以上的美国人患病。已发现，Hh的组成性活化可促进BCC、成神经管细胞瘤(最常见的儿童脑肿瘤)、横纹肌肉瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌和乳腺癌的肿瘤发生。除了在肿瘤发生中的作用外，Hh信号还涉及前列腺癌的转移。Hh信号可能还涉及许多其他类型的肿瘤类型，预期将继续发现这种关联；在世界范围内的许多癌症中心，这是一个活跃的研究领域。这些癌症细胞的增殖需要Hh通路的活化，并且阻断Hh信号通路通常会抑制癌症细胞的增殖。的确，Hh拮抗剂环巴胺(cyclopamine)和抗-Gli1siRNA可有效地阻断这些癌症细胞的增殖并且在异种移植模型中可减小肿瘤的大小，这表明Hh拮抗剂，单用或与其它物质联用，能够提供新的用于治疗这些癌症的化学治疗方案。Hh拮抗剂环巴胺已经显示出在动物模型中可抑制前列腺癌的转移。Smo的组成性活化会导致癌症(例如BCC)以及Smo脱离Ptch的抑制时可能具有致癌性的证据表明Smo拮抗剂在所述病症的治疗中可用作治疗剂(Stone等(1996)Nature384：129)。因此，调节Hedgehog信号通路的活性例如调节Smo活性的分子在治疗上是有用的。
技术实现思路
概括地讲，本专利技术涉及与Hedgehog通路有关的病变(在下文中定义并且在本文中称为“与Hedgehog有关的病症”)的诊断和治疗，所述的病变包括但不限于肿瘤形成、癌症、瘤形成和非恶性过度增殖性病症；更特别涉及使用已知抑制Hedgehog和Smo信号通路的物质(例如Smoothened抑制剂)以及(i)胆固醇生物合成途径抑制剂(例如他汀类)、(ii)Gli抑制剂和/或(iii)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂来抑制肿瘤形成、肿瘤生长和肿瘤存活的方法。Smoothened抑制剂为本文定义的种类，包括但不限于环巴胺、介芬胺、式I化合物(例如式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)化合物)、式II化合物、式III化合物、本文个体地列出的任何抗-smoothened化合物、抗-Smo抗体、抗-Smo抑制性核酸(例如抗-Smo siRNAs)以及本领域中和/或通过参引引入本文的其它已知的抗-Smoothened物质。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂也是本文定义的种类，包括但不限于式A化合物，以及脂质激酶抑制剂和抗-PI3K抑制性核苷酸(例如RNAi)。本专利技术的方法和化合物涉及例如通过抑制由表型诸如Ptch功能损失、Hedgehog功能获得、Smoothened功能获得或Gli功能获得所引起的异常生长状态来抑制Hedgehog信号通路的活化，并且包括使细胞与足以刺激正常的Ptch活性、拮抗正常的Hedgehog活性或拮抗smoothened活性的量(例如反转或控制异常的生长状态)的已知抑制Hedgehog和Smo信号通路的物质例如Smoothened抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂(例如他汀类)；Gli抑制剂；和/或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的组合相接触。本专利技术的一个方面包括应用用于抑制Smo-依赖的通路活化的化合物的方法(例如当Smo被存在的Hedgehog配体活化时)。本专利技术的另一个方面包括应用用于抑制Hedgehog(配体)-非依赖的通路活化的化合物的方法。在某些实施方案中，本专利技术方法可用于抵消诸如由Hedgehog功能获得、Ptch功能损失或smooth本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗成神经管细胞瘤的包含Smoothened抑制剂和PI3激酶抑制剂的组合产品，其中Smoothened抑制剂是2?甲基?4′?三氟甲氧基?联苯?3?甲酸[6?(顺?2,6?二甲基?吗啉?4?基)?吡啶?3?基]?酰胺或其药学上可接受的盐，并且其中PI3激酶抑制剂选自8?(6?甲氧基?吡啶?3?基)?3?甲基?1?(4?哌嗪?1?基?3?三氟甲基?苯基)?1,3?二氢?咪唑并[4,5?c]喹啉?2?酮或其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
2008.10.01 US 61/101,851;2008.10.01 US 61/101,8581.用于治疗成神经管细胞瘤的包含Smoothened抑制剂和PI3激酶抑
制剂的组合产品，其中Smoothened抑制剂是2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-3-
甲酸[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或其药学上可接受的盐，
并且其中P...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·多施，J·E·莫纳汉，M·P·莫利塞，S·潘，J·威廉姆斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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