新型苯基丙氨酸衍生物制造技术

特定的苯基丙氨酸衍生物或其类似物显示α4整联蛋白抑制活性，可将其用作α4整联蛋白参与的各种疾病的治疗药。

【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请日为2004年12月22日、国际申请号为PCT／JP2004／019704、进入国家阶段的申请号为200480041967.9、专利技术名称为“新型苯基丙氨酸衍生物”的PCT申请的分案申请。
本专利技术涉及新型苯基丙氨酸衍生物以及作为药物的苯基丙氨酸衍生物的应用。还涉及可用作α4整联蛋白依赖性的粘附过程参与病态的炎症性疾病的治疗药或预防药的化合物。发生类风湿性关节炎、炎症性肠疾病(包括克罗恩病、溃疡性肠炎)、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合症、哮喘、牛皮癣、变应性疾病、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、肿瘤增生、肿瘤转移、移植排斥等时，显示α4整联蛋白参与其中，本专利技术涉及显示对该α4整联蛋白的抑制作用，由此可用作上述疾病的治疗药或预防药的化合物。另外，患有先兆子痫、缺血性脑病(包括脑梗塞)、全身性硬化、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、类肉瘤病、巨细胞性动脉炎、葡萄膜炎、纤维化肺、慢性阻塞性肺病、变形性关节炎、阿尔茨海默病、脊髓损伤、外伤性脑损伤、原发性硬化性胆管炎、丙型肝炎导致的肝硬化、慢性活动性肝炎、骶髂关节炎、强直性脊椎炎、巩膜外层炎、虹膜炎、葡萄膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、自身免疫性肝炎等时，也有α4整联蛋白参与病态的的可能性，本专利技术还涉及可用作这些疾病的治疗药或预防药的化合物。不限于上述疾病，本专利技术涉及可用作有α4整联蛋白参与病态的可<br>能性的疾病的治疗药或预防药的化合物。本专利技术还涉及上述新型苯基丙氨酸衍生物的制备方法和制备中间体。
技术介绍
人们通常普遍认为：炎症反应中，组织受到微生物的侵入或受到损伤时，白细胞对于微生物的排除或损伤组织的修复起到重要的作用。另外，人们还普遍认为：此时，通常在血液中循环的白细胞必须穿透血管壁，新补充到出现障碍的组织中。已经得知白细胞从血管内向组织中的浸润，是由在白细胞上表达的一群杂二聚体蛋白质——整联蛋白分子担负的。整联蛋白分子根据其使用的β链的不同，至少分为八个亚科(β1-β8亚科)，已知其代表性的有：主要作用于细胞成分与胶原、纤连蛋白等细胞外基质的粘附的β1、β3亚科，作用于免疫系统的细胞-细胞间粘附的β2亚科，以及主要涉及白细胞向粘膜系组织浸润的β7亚科(非专利文献1)。上述α4整联蛋白有以下两种：属于其中β1亚科、含有β1链的VLA-4(极晚期抗原-4(very late antigen-4))分子，和属于β7亚科、含有α4β7链的LPAM-1(淋巴细胞集合淋巴结粘附分子lymphocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule-1)分子。在血液中循环的大部分白细胞通常与血管内皮细胞的粘附亲和性低，不能移动至血管外。但是，以T细胞、B细胞为中心的淋巴细胞在生理条件下，可以通过血管壁从血流中移动至淋巴组织，然后再经过淋巴管返回血流中，即通过所谓的淋巴细胞归巢现象进行向血管外的移动。已知LPAM-1分子与淋巴细胞向淋巴集结等肠道淋巴组织进行的淋巴细胞归巢有关(非专利文献2)。另一方面，出现炎症时，通过由炎症组织释放的细胞因子、趋化因子，血管内皮细胞被活化，引发与白细胞和血管内皮细胞的粘附相关的一组细胞表面抗原(粘附分子)的表达，经由这些粘附分子，很多白细胞浸润到血管外，到达炎症组织。已知与白细胞的粘附介导的浸润相关的血管内皮细胞上的细胞表面抗原有：主要与嗜中性白细胞的粘附有关的粘附分子E-选择蛋白，主要与淋巴细胞的粘附有关的ICAM-1、VCAM-1，主要与淋巴集结等肠道淋巴组织中的淋巴细胞的粘附有关的MAdCAM-1等(非专利文献1)。有报道指出：这些粘附分子中，VCAM-1发挥VLA-4和LPAM-1两者共通的配体的作用，MAdCAM-1发挥LPAM-1的配体的作用。还已知细胞外基质的一种——纤连蛋白也同样发挥VLA-4、LPAM-1的共同的配体的作用(非专利文献1)。属于VLA-4的β1整联蛋白亚科含有使用纤连蛋白、胶原、层粘连蛋白等细胞外基质作为配体的至少6种整连蛋白(VLA-1～VLA-6)。大部分以VLA-5、β3亚科、β5亚科等细胞外基质为配体的整联蛋白都是识别存在于纤连蛋白、玻连蛋白、腱生蛋白或骨桥蛋白中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列的，而在VLA-4与纤连蛋白的结合中，与该RGD序列无关，与以亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(LDV)为核心序列的CS1肽部分有关(非专利文献3)。Clements等人在VCAM-1和MAdCAM-1的氨基酸序列中发现了与LDV类似的序列。明确了：改变了VCAM-1和MAdCAM-1分子的该CS-1类似序列的突变体不与VLA-4和LPAM-1结合(非专利文献4-7)，从而表明原来的CS-1类似序列对于与VLA-4／LPAM-1和VCAM-1／MAdCAM-1的结合是很重要的。有报道指出：具有CS-1类似结构的同一环肽抑制VLA-4和LPAM-1与VCAM-1、MAdCAM-1和CS-1肽的结合(非专利文献8)。以上事实表明：通过使用适当的α4整联蛋白抑制剂(本说明书中的α4整联蛋白抑制剂是指抑制α4β1和／或α4β7整联蛋白的物质)，可能阻断α4整联蛋白与VCAM-1、MAdCAM-1、纤连蛋白的全部相互作用。已知血管内皮细胞中的VCAM-1的表达受LPS或TNF-α、IL-1等发炎性物质诱导，并且发生炎症时，白细胞从血流中向炎症组织的浸润是采用该VLA-4／VCAM-1粘附机制进行的(非专利文献9-11)。VLA-4在活性淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性白细胞、肥大细胞、嗜中性白细胞表面上表达，因此VLA-4／VCAM-1粘附机制对于这些细胞向炎症组织的浸润起着重要的作用。有报道称：VLA-4在以黑色素瘤细胞为代表的很多肉瘤细胞上表达，也已知VLA-4／VCAM-1粘附机制与这些肿瘤的转移有关。通过研究各种病理组织中的VCAM-1的表达，明确了在各种病理学的过程中与该VLA-4／VCAM-1粘附机制相关。即，除活化的血管内皮细胞之外，VCAM-1在类风湿滑膜(非专利文献12、非专利文献13)、哮喘(非专利文献14)和变应性疾病中的肺和呼吸道上皮(非专利文献15)、全身性红斑狼疮(非专利文献16)、斯耶格伦综合症(非专利文献17)、多发性硬化症(非专利文献18)、牛皮癣(非专利文献19)等的自身免疫疾病中的炎症组织，动脉硬化斑(非专利文献20)、克罗恩本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，该组合物含有作为有效成分的选自下列化合物的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐、以及可药用的载体，其是类风湿性关节炎、炎症性肠疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合症、哮喘、牛皮癣、糖尿病、动脉硬化、再狭窄或移植排斥的治疗药或预防药，(1)其中?R为：(2)其中?R为：该化合物为实施例10的化合物；(3)其中?R为：以上化合物分别为实施例13和14的化合物；(4)以上化合物分别为实施例17、18和19的化合物；(5)其中?R为?R’为?H，该化合物为实施例28的化合物；(6)其中?R为上述化合物分别为实施例34和35的化合物；(7)其中?R为?SO2Me，该化合物为实施例38的化合物；(8)其中?R为该化合物为实施例39的化合物；(9)上述化合物分别为实施例47和48的化合物；(10)其中?R为该化合物为实施例50的化合物；(11)其中?R为：(12)其中?R为?OH，该化合物为实施例60的化合物；(13)其中?R为该化合物为实施例63的化合物；(14)该化合物为实施例64的化合物；(15)其中?R为上述化合物分别为实施例98和99的化合物；(16)其中?R1和?R2分别如下：(17)其中，?R为：(18)其中?R1和?R2分别为：(19)其中?R1、?R2和?R3分别为：(20)其中?R1和?R2分别为：(21)其中?R1和?R2分别为：(22)上述化合物分别为实施例229和230的化合物。...

【技术特征摘要】
2003.12.22 JP 2003-425347;2004.03.16 JP 2004-07491.药物组合物，该组合物含有作为有效成分的选自下列化合物的
苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐、以及可药用的载体，其是类风湿
性关节炎、炎症性肠疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格
伦综合症、哮喘、牛皮癣、糖尿病、动脉硬化、再狭窄或移植排斥的
治疗药或预防药，
(1)
其中-R为：
(2)
其中-R为：该化合物为实施例10的化合物；
(3)
其中-R为：
以上化合物分别为实施例13和14的化合物；
(4)
以上化合物分别为实施例17、18和19的化合物；
(5)
其中-R为-R’为-H，
该化合物为实施例28的化合物；
(6)
其中-R为上述化合物分别为实施例34和35的化合物；
(7)
其中-R为-SO2Me，
该化合物为实施例38的化合物；
(8)
其中-R为该化合物为实施例39的化合物；
(9)
上述化合物分别为实施例47和48的化合物；
(10)
其中-R为该化合物为实施例50的化合物；
(11)
其中-R为：
(12)
其中-R为-OH，
该化合物为实施例60的化合物；
(13)
其中-R为该化合物为实施例63的化合物；
(14)
该化合物为实施例64的化合物；
(15)
其中-R为上述化合物分别为实施例98和99的化合物；
(16)
其中-R1和-R2分别如下：
(17)
其中，-R为：
(18)
其中-R1和-R2分别为：
(19)
其中-R1、-R2和-R3分别为：
(20)
其中-R1和-R2分别为：
(21)
其中-R1和-R2分别为：
(22)
上述化合物分别为实施例229和230的化合物。
2.药物组合物，该组合物含有作为有效成分的选自下列化合物的
苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐、以及可药用的载体，其是类风湿
性关节炎、炎症性肠疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格
伦综合症、哮喘、牛皮癣、糖尿病、动脉硬化、再狭窄或移植排斥的
治疗药或预防药，
(1)
其中-R为-R’为该化合物为实施例71的化合物；
(2)
其中-R为-CO2Me，
该化合物为实施例88的化合物；
(3)
上述化合物分别为实施例90和91的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：鹭和之，奥住龙哉，山田龙大，影山俊辅，岛洋一郎，中川忠清，德增宗孝，杉木正之，伊藤太，田名部逸也，铃木保，中山聪，生形和幸，新开健二，田中泰弘，野口美里，安藤绫俊，山本顺子，片冈范康，藤田康一，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：