呋喃基化合物及其用途制造技术

本文提供了取代的呋喃基化合物(I)，包含该化合物的药物组合物，其制备方法及其使用方法。本文提供的化合物用于治疗、预防和/或改善各种病症，包括癌症和增生性病症。在一种实施方式中，本文提供的化合物调节eIF4E活性。在一种实施方式中，本文提供的化合物调节Hedgehog通路活性。在一种实施方式中，本文提供的化合物与外科手术、放射疗法、免疫疗法和/或一种或多种另外的抗癌药组合用于治疗、预防和/或改善癌症和增生性病症。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请日为2011年6月7日，申请号为201180039047. 3,名称为"呋喃基 化合物及其用途"的中国专利技术专利申请的分案申请。本申请要求于2010年6月7日提交的 美国临时专利申请No. 61/352, 308的优先权，将其全部内容并入本文作为参考。
本文提供了取代的呋喃基化合物，包含该化合物的药物组合物，其制备方法及其 使用方法。本文提供的化合物用于治疗、预防和/或改善各种病症，包括癌症、增生性病症 和血管生成介导的疾病。
技术介绍
癌症是主要的全世界公共健康问题；仅在美国，在2006年就有大约560, 000 人死于癌症。参见，例如 U.S. Mortality Data 2006, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention (2010)。医学文献中已经描 述了许多类型的癌症。实例包括血癌、骨癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢 癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌和肝癌、等。随着总人口老龄化和新形式的癌症发展，癌症的 发病率继续攀升。对治疗患有癌症的受试者的有效疗法存在持续的需要。 乳腺癌是最常见类型的癌症之一，特别是在女性中。在美国，在2009年，约 有194, 000例新增乳腺癌病例，约40, 610例因乳腺癌死亡。参见，例如Breast Cancer Statistics, National Cancer Institute (2010)，可在 www. cancer, gov 获得。在不同类型 的乳腺癌中，三阴性乳腺癌（雌激素受体（ER)/孕激素受体/HER-2阴性）比其他乳腺癌亚 型更具侵袭性。对于三阴性乳腺癌，没有靶向疗法。三阴性乳腺癌具有较高引起死亡的复 发率，但是该肿瘤最初表现出对化疗有反应。显然，存在开发用于三阴性乳腺癌的靶向疗法 的需要。 Hedgehog(Hh)信号通路涉及胚胎中的组织发育，且有助于成年人的组织稳态 (tissue homeostasis)。Hh信号不足导致有缺陷的胚胎发生。相反，Hh信号过多与遗传的 癌症倾向综合征（Gorlin Syndrome)和大量人类癌症（包括基底细胞癌和髓母细胞瘤）有 关。Hh通路的多种组分可在肿瘤中改变。肿瘤细胞系的研宄已经确定了能够开发用于发现 人Hh诘抗剂的祀点。Sonic hedgehog是一种刺猜蛋白质的哺乳动物变型，已经表明其能够 刺激若干类型成人干细胞的增殖。 Patched (Ptc)和 Smoothened (Smo)传递 Hh 信号，其中 Patched (Ptc)是一种 12 次 跨膜蛋白，而Smoothened (Smo)是一种7次跨膜蛋白。当Hh配体结合Ptc时，Ptc对Smo的 正常抑制作用减少，允许Smo跨质膜转导Hh信号。Smo启动的信号级联导致Gli转录因子 激活，其易位到细胞核中，其中它们控制革G基因的转录。Smo是设计治疗hedgehog通路相关 疾病（包括许多类型的癌症）和肢体形成异常（如短指）的许多药物的治疗靶点。 对于适当的细胞分化和器官形成，需要严格控制Hh通路活性的活性。Hh信号通路 的不受控制的激活与恶性肿瘤，特别是脑、皮肤和肌肉的恶性肿瘤，以及血管发生有关。已 经表明Hh通路通过激活参与细胞周期进展的基因（如参与Gl-S跃迀的细胞周期蛋白D) 调节成年人的细胞增殖。Sonic hedgehog阻断p21介导的细胞周期停滞，p21是一种细胞 周期蛋白依赖性激酶抑制剂。Hh信号还诱导参与增殖的EGFR通路中的组分（EGF，Her2)和 TOGF中（PDGFa)以及参与血管发生的VEGF通路的组分。在患有基底细胞痣综合征（一种 以多种基底细胞癌为特征的遗传病）的患者中，已经鉴定了 Ptc基因的功能缺失突变。不 正常的Ptc基因突变也与大多数散发性基底细胞癌肿瘤有关。Ptc功能缺失被认为引起基 底细胞癌中不受控制的Smo信号。已经在散发性基底细胞癌肿瘤中鉴定了激活Smo突变。 蛋白合成的变化与多种人类癌症直接相关。在许多癌症中，包括淋巴瘤、乳腺癌、 头颈癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、子宫颈癌和前列腺癌中，翻译起始脱调节。供养高速的 癌细胞生长、增殖和存活的许多蛋白质是从具有次级结构的mRNA翻译的，其对限速翻译因 子如真核起始因子4E(eIF4E)具有更大的依赖性。eIF4E在肿瘤内过表达可以是用于与结 节状态无关的乳腺癌复发和对辅助化疗耐药性的预测因子。三阴性乳腺肿瘤的高百分率 (>60% )表达高水平的eIF4E。具有高水平eIF4E的患者组具有1. 6倍的更高复发率和增 加2. 1倍的癌症死亡相对危险性。高水平的eIF4E驱动负责癌症起始和进展的蛋白质的 帽-依赖性翻译，产生侵袭性表型和能够使肿瘤较好地从放射治疗和化疗存活。因此，期望 调节癌症的蛋白质翻译，特别是抑制蛋白质翻译的限速步骤，以便控制细胞生长和增殖。 eIF4E是真核帽-依赖性蛋白质翻译的限速因子，其在多种乳腺癌细胞系中普遍 表达。eIF4E的活性和有效性受到例如结合蛋白比如4E-BP1的控制。这些结合蛋白的活性 又由磷酸化特别是mTOR的调控。eIF4E过表达与相应的增强帽-依赖性翻译一起驱动细胞 转化和肿瘤发生。eIF4E是许多致癌通路的汇聚点（convergence point)，以及人癌症组织 和试验性癌症模型中恶性肿瘤的关键因素。在恶性乳腺表型中发现翻译起始增强。eIF4E 过表达导致乳腺癌血管发生和进展。在回顾性研宄和前瞻性研宄中，eIF4E升高7倍以上 是乳腺癌复发和死亡的强的独立的预后指标。在小鼠的PC-3前列腺和MDA-MB-231乳腺癌 模型中，下调eIF4E的反义寡核苷酸疗法导致体内肿瘤生长减慢。当在主要器官中观察到 80%破坏（knockdown)时没有观察到任何毒性，表明肿瘤对帽-依赖性翻译抑制比正常组 织更敏感。 帽-依赖性翻译起始因子eIF4E及其结合蛋白4E-BP1是PI3K/Akt/mT0R通路的 主要下游效应子。mTOR及PI3K/Akt/mT0R家族的其他成员控制癌症表型的确立和保持。已 经在临床上证实了 PI3K/Akt/mT0R通路是癌症疗法的靶点。在很宽的肿瘤类型范围内发现 了 PI3K和Akt的过度活化。PI3K催化磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸酯的生成。该脂质激活 Akt蛋白激酶，Akt蛋白激酶又触发从细胞生长和增殖到生存和运动性的级联反应。PTEN 是一种双特异性磷酸酶，其是PI3K通路的抑制剂。PTEN在人肿瘤中仅次于p53最频繁发 生突变或删除。已经在临床试验中开发了一些PI3K抑制剂。然而，由于PI3K和Akt在胰 岛素信号中的整体作用，抑制PI3K和Akt的活性很可能会导致胰岛素功能丧失。来自临床 前模型的实验证据表明，阻断PI3K和Akt会导致周缘组织和胰腺β -细胞中胰岛素信号丧 失，并潜在地导致高血糖症和糖尿病。该祀点上的副作用（on-target side effect)会限 制PI3K和/或Akt抑制剂的治疗应用。 mTOR通过磷酸化和灭活4E-BP结合蛋白控制帽-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：或其可药用盐；其中：L为C(O)；R1为苯基或(5至6元)杂芳基，其各自可选地被一个或多个下述基团取代：卤素或OR5；R2每次出现时为(C1‑C8)烷基，其可选地被一个或多个卤素取代；R3为氢；R4为其中，R9为氯或CF3；R10为氟、氯或CF3；且R11为氢；以及R5为氢或(C1‑C8)烷基；条件是，当R9和R10两者都为CF3且R11为氢时，R1不为3,4‑二氯苯基也不为3,5‑二氯苯基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：利亚·M·冯，凯乐·W·H·陈，凯西·A·斯温德赫斯特，
申请(专利权)人：诺沃梅迪科斯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US