氘化杂环化合物和其作为成像剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及氘化的和任选地可检测标记的式(I)：R1‑A‑R2和式(V)的化合物和其盐，其中R1、R2、A和X10‑X19具有说明书中限定的值中的任一个。还包括的是包含这种化合物和盐的药物组合物，和使用所述化合物和盐作为成像剂的方法，特别是用于测量所述化合物的与淀粉样蛋白斑和/或tau蛋白聚集相关的放射性信号。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年5月13日提交的美国临时申请号61/992,717的权益，该美国临时申请整个通过参考以其整体并入。专利技术背景神经纤维缠结(NFTs)沉积是多种神经病理如阿尔茨海默病(AD)，进行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy)，额颞部痴呆(frontotemporaldementia)和与染色体17关联的帕金森病，皮克病(Pick’sdisease)，和拳击员痴呆(dementiapugilistica)的标志。NFT斑块包含聚集的高磷酸化的tau蛋白。Tau是与细胞骨架相关的并且参与神经中囊泡沿微管的转运的蛋白。在病理条件下，tau高磷酸化并且形成β片聚集体，具有与老年斑中的Aβ类似的纤维状外观。一些靶向tau的治疗目的在于通过干预能够通过朊蛋白机制感染相邻细胞的可溶tau寡聚物的细胞至细胞转移而减缓疾病进展。备选地，靶向tau的治疗目的在于抑制tau寡聚化和/或聚集为较大原纤维和缠结(Bulic，B.，等人，J.Med.Chem.，201356(11)，4135-55)。这些策略保证可信的非侵入性tau-特异性生物标志物用于监测当前的tau负担和疾病进展。Tau-特异性PET成像生物标志物具有非侵入性监测疾病进展的潜力并且还在临床试验中提供tau-靶向剂效力和对其作用机制的确认的直接结果读取(Mathis，C.A.；Klunk，W.E.，Neuron201379(6)，1035-7；和Jensen，J.R.，等人，J.Alzheimer’sDisease：JAD201126Suppl3，147-57)。近来发现了多种tau-选择性分子并且用发射正电子的放射性核素进行放射性标记，用于PET成像。其中之一，报道了[18F][A]以22nM亲和力结合AD患者组织中的tau聚集体并且相对于形成类似结合原纤维的Aβ淀粉样蛋白，显示27倍的对tau的选择性。[A]的最初临床评价表明其明确区分AD患者和年龄匹配的对照的能力。此外，患者中PET示踪剂分布连同增加的MMSE评分类似于死后在具有相应AD严重度的患者的组织中发现的Braak评分(Braak，H.，等人，ActaNeuropathol2006112(4)，389-404)所描述的tau定位。不幸的是，[A]的氧化代谢导致18F从所述分子解离以及18F氟化物在矿质骨中的积累。不希望的颅骨摄取可能潜在地干扰示踪剂的皮质摄取的定量。参见Xia，C.F.，等人，Alzheimer’sDement.20139(6)，666-76；Zhang，W.，等人，J.Alzheimer’sDisease：JAD201231(3)，601-12；Chien，D.T.，等人，J.Alzheimer’sDisease：JAD201334(2)，457-68；和Chien，D.T.，等人，J.Alzheimer’sDisease：JAD201438(1)，171-84。目前存在对其他结合tau的可检测化合物的需要。尤其是，存在对具有改善的体内性质如改善的代谢特性的可检测化合物的需要。专利技术概述在一个方面，本专利技术包括一种结合tau蛋白的氘化可检测化合物，或其盐。另一方面包括一种式(I)或式(V)的化合物：R1-A-R2(I)，或其盐，其中：R1是苯基、萘基、6-元杂芳基、9-或10-元双环杂环基、12-13元三环碳环基或12-13元三环杂环基，其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代，其中R1在合成上可行的任何位置连接于式(I)的化合物的剩余部分；A是不存在、C1-4亚烷基、C3-6环亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；R2是6-、9-或10-元碳环基或5-、6-、9-或10-元杂环基，所述碳环基和杂环基任选地被一个或多个基团Rb取代，其中R2在合成上可行的任何位置连接于式(I)的化合物的剩余部分；每个X10-X17独立地是CH或N；X18是CH、N、O或S；并且X19是CH、C或N；每个----独立地是不存在或形成双键，条件是仅一个----形成双键；每个Ra独立地选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rc、碳环基、杂环基、卤代、-NO2、-N(Rv)2、-CN、-C(O)-N(Rv)2、-S(O)-N(Rv)2、-S(O)2-N(Rv)2、-O-Rv、-S-Rv、-O-C(O)-Rv、-O-C(O)-O-Rv、-C(O)-Rv、-C(O)-O-Rv、-S(O)-Rv、-S(O)2-Rv、-O-C(O)-N(RV)2、-N(Rv)-C(O)-ORv、-N(Rv)-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)2-Rv、-N(Rv)-S(O)-N(Rv)2和-N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rc、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rv)2、-CN、-C(O)-N(Rv)2、-S(O)-N(Rv)2、-S(O)2-N(Rv)2、-O-Rv、-S-Rv、-O-C(O)-Rv、-C(O)-Rv、-C(O)-O-Rv、-S(O)-Rv、-S(O)2-Rv、-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)2-Rv、C2-C6烯基、Ray和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-6烷基；每个Rb独立地选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基、杂环基、卤代、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-S(O)-N(Rw)2、-S(O)2-N(Rw)2、-O-Rw、-S-Rw、-O-C(O)-Rw、-O-C(O)-O-Rw、-C(O)-Rw、-C(O)-O-Rw、-S(O)-Rw、-S(O)2-Rw、-O-C(O)-N(Rw)2、-N(Rw)-C(O)-ORw、-N(Rw)-C(O)-N(Rw)2、-N(Rw)-C(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)2-Rw、-N(Rw)-S(O)-N(Rw)2和-N(Rw)-S(O)2-N(Rw)2，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-S(O)-N(Rw)2、-S(O)2-N(Rw)2、-O-Rw、-S-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rw、-C(O)-O-Rw、-S(O)-Rw、-S(O)2-Rw、-C(O)-N(Rw)2、-N(Rw)-C(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)2-Rw、C2-C6烯基、Ry和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-6烷基；每个Rc独立地选自氢、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)或式(V)的氘化化合物：R1‑A‑R2  (I)，或其盐，其中：R1是苯基、萘基、6‑元杂芳基、9‑或10‑元双环杂环基、12‑13元三环碳环基或12‑13元三环杂环基，其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代，其中R1在合成上可行的任何位置连接于式(I)的化合物的其余部分；A是不存在、C1‑4亚烷基、C3‑6环亚烷基、C2‑4亚烯基或C2‑4亚炔基；R2是6‑、9‑或10‑元碳环基或5‑、6‑、9‑或10‑元杂环基，所述碳环基和杂环基任选地被一个或多个基团Rb取代，其中R2在合成上可行的任何位置连接于式(I)的化合物的剩余部分；每个X10‑X17独立地是CH或N；X18是CH、N、O或S；并且X19是CH、C或N；每个‑‑‑‑独立地是不存在或形成双键，条件是仅一个‑‑‑‑形成双键；每个Ra独立地选自氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑(O‑CH2‑CH2)m‑Rc、碳环基、杂环基、卤代、‑NO2、‑N(Rv)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rv)2、‑S(O)‑N(Rv)2、‑S(O)2‑N(Rv)2、‑O‑Rv、‑S‑Rv、‑O‑C(O)‑Rv、‑O‑C(O)‑O‑Rv、‑C(O)‑Rv、‑C(O)‑O‑Rv、‑S(O)‑Rv、‑S(O)2‑Rv、‑O‑C(O)‑N(Rv)2、‑N(Rv)‑C(O)‑ORv、‑N(Rv)‑C(O)‑N(Rv)2、‑N(Rv)‑C(O)‑Rv、‑N(Rv)‑S(O)‑Rv、‑N(Rv)‑S(O)2‑Rv、‑N(Rv)‑S(O)‑N(Rv)2和‑N(Rv)‑S(O)2‑N(Rv)2，其中任何C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑(O‑CH2‑CH2)m‑Rc、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、卤代、‑NO2、‑N(Rv)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rv)2、‑S(O)‑N(Rv)2、‑S(O)2‑N(Rv)2、‑O‑Rv、‑S‑Rv、‑O‑C(O)‑Rv、‑C(O)‑Rv、‑C(O)‑O‑Rv、‑S(O)‑Rv、‑S(O)2‑Rv、‑C(O)‑N(Rv)2、‑N(Rv)‑C(O)‑Rv、‑N(Rv)‑S(O)‑Rv、‑N(Rv)‑S(O)2‑Rv、C2‑C6烯基、Ray和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1‑6烷基；每个Rb独立地选自氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑(O‑CH2‑CH2)m‑Rd、碳环基、杂环基、卤代、‑NO2、‑N(Rw)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rw)2、‑S(O)‑N(Rw)2、‑S(O)2‑N(Rw)2、‑O‑Rw、‑S‑Rw、‑O‑C(O)‑Rw、‑O‑C(O)‑O‑Rw、‑C(O)‑Rw、‑C(O)‑O‑Rw、‑S(O)‑Rw、‑S(O)2‑Rw、‑O‑C(O)‑N(Rw)2、‑N(Rw)‑C(O)‑ORw、‑N(Rw)‑C(O)‑N(Rw)2、‑N(Rw)‑C(O)‑Rw、‑N(Rw)‑S(O)‑Rw、‑N(Rw)‑S(O)2‑Rw、‑N(Rw)‑S(O)‑N(Rw)2和‑N(Rw)‑S(O)2‑N(Rw)2，其中任何C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑(O‑CH2‑CH2)m‑Rd、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的暴团取代：氧代、卤代、‑NO2、‑N(Rw)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rw)2、‑S(O)‑N(Rw)2、‑S(O)2‑N(Rw)2、‑O‑Rw、‑S‑Rw、‑O‑C(O)‑Rw、‑C(O)‑Rw、‑C(O)‑O‑Rw、‑S(O)‑Rw、‑S(O)2‑Rw、‑C(O)‑N(Rw)2、‑N(Rw)‑C(O)‑Rw、‑N(Rw)‑S(O)‑Rw、‑N(Rw)‑S(O)2‑Rw、C2‑C6烯基、Ry和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1‑6烷基；每个Rc独立地选自氢、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基和C1‑6烷氧基的基团取代；每个Rd独立地选自氢、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基和C1‑6烷氧基的基团取代；每个Rv独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、氰基、硝基、卤代、‑N(Rax)2、‑ORax、C2‑C6烯基、Ray和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1‑C6烷基；或两个Rv与它们...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.13 US 61/992,7171.一种式(I)或式(V)的氘化化合物：R1-A-R2(I)，或其盐，其中：R1是苯基、萘基、6-元杂芳基、9-或10-元双环杂环基、12-13元三环碳环基或12-13元三环杂环基，其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代，其中R1在合成上可行的任何位置连接于式(I)的化合物的其余部分；A是不存在、C1-4亚烷基、C3-6环亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；R2是6-、9-或10-元碳环基或5-、6-、9-或10-元杂环基，所述碳环基和杂环基任选地被一个或多个基团Rb取代，其中R2在合成上可行的任何位置连接于式(I)的化合物的剩余部分；每个X10-X17独立地是CH或N；X18是CH、N、O或S；并且X19是CH、C或N；每个----独立地是不存在或形成双键，条件是仅一个----形成双键；每个Ra独立地选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rc、碳环基、杂环基、卤代、-NO2、-N(Rv)2、-CN、-C(O)-N(Rv)2、-S(O)-N(Rv)2、-S(O)2-N(Rv)2、-O-Rv、-S-Rv、-O-C(O)-Rv、-O-C(O)-O-Rv、-C(O)-Rv、-C(O)-O-Rv、-S(O)-Rv、-S(O)2-Rv、-O-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-ORv、-N(Rv)-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)2-Rv、-N(Rv)-S(O)-N(Rv)2和-N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rc、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rv)2、-CN、-C(O)-N(Rv)2、-S(O)-N(Rv)2、-S(O)2-N(Rv)2、-O-Rv、-S-Rv、-O-C(O)-Rv、-C(O)-Rv、-C(O)-O-Rv、-S(O)-Rv、-S(O)2-Rv、-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)2-Rv、C2-C6烯基、Ray和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-6烷基；每个Rb独立地选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基、杂环基、卤代、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-S(O)-N(Rw)2、-S(O)2-N(Rw)2、-O-Rw、-S-Rw、-O-C(O)-Rw、-O-C(O)-O-Rw、-C(O)-Rw、-C(O)-O-Rw、-S(O)-Rw、-S(O)2-Rw、-O-C(O)-N(Rw)2、-N(Rw)-C(O)-ORw、-N(Rw)-C(O)-N(Rw)2、-N(Rw)-C(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)2-Rw、-N(Rw)-S(O)-N(Rw)2和-N(Rw)-S(O)2-N(Rw)2，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的暴团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-S(O)-N(Rw)2、-S(O)2-N(Rw)2、-O-Rw、-S-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rw、-C(O)-O-Rw、-S(O)-Rw、-S(O)2-Rw、-C(O)-N(Rw)2、-N(Rw)-C(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)2-Rw、C2-C6烯基、Ry和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-6烷基；每个Rc独立地选自氢、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基和C1-6烷氧基的基团取代；每个Rd独立地选自氢、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基和C1-6烷氧基的基团取代；每个Rv独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、氰基、硝基、卤代、-N(Rax)2、-ORax、C2-C6烯基、Ray和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-C6烷基；或两个Rv与它们连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代的杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-3烷基；每个Rw独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、氰基、硝基、卤代、-N(Rx)2、-ORx、C2-C6烯基、Ry和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-C6烷基；或两个Rw与它们连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代的杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-3烷基；每个Rx独立地选自氢和C1-6烷基；每个Rax独立地选自氢和C1-6烷基；每个Ry是任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基、氨基、-O-S(O)2-Rz、-OSi(Rz)3和-O-(杂环基)的基团取代的芳基；每个Ray是任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基、氨基、-O-S(O)2-Raz、-OSi(Raz)3和-O-(杂环基)的基团取代的芳基；每个Rz独立地选自C1-6烷基和芳基；每个Raz独立地选自C1-6烷基和芳基；每个m是1、2、3、4或5；并且每个n是1、2、3、4或5；其中所述式(I)和式(V)的化合物任选地包含一个或多个成像同位素；其中式(I)和式(V)的化合物的一个或多个碳原子是氘化的；并且其中式(V)的化合物被一个或多个基团Ra取代。2.权利要求1所述的氘化化合物，其是式(I)的化合物或其盐。3.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是6-元杂芳基环。4.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：其中：X1、X2、X3和X4各自独立地是CH或N；并且其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。5.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是9-或10-元双环杂芳基环。6.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：其中：X5、X6、X7和X8各自独立地是CH或N；X9是CH2、NH、O或S；并且Y1是CH，或N；其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。7.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：其中：X5、X6、X7和X8各自独立地是CH或N；并且X9是CH2、NH、O或S；其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。8.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：其中：X8是CH或N；并且X9是CH2、NH、O或S；其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。9.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：其中：X20-X27各自独立地是CH或N；其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。10.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。11.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：其中：每个X10-X17独立地是CH或N；并且X18是CH2、NH、O或S；其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。12.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：其中：每个X10-X17独立地是CH或N；X18是CH或N；并且X19是CH或N；其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。13.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：其中：每个X14-X17独立地是CH或N；X18是CH或N；并且X19是CH或N；其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。14.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：并且任选地被一个或多个基团Ra取代。15.权利要求2所述的氘化化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：扬·马里克，约瑟夫·P·利丝卡托斯，西蒙·威廉姆斯，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH