本发明专利技术提供了调节ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路活性的方法。特别的是，本发明专利技术提供了抑制由表型例如Ｐｔｃ功能丧失、ｈｅｄｇｅｈｏｇ功能获得、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ功能获得或Ｇｌｉ功能获得导致的异常生长状态的方法，所述方法包括使细胞与足量的式Ⅰ化合物接触。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了调节hedgehog信号通路活性的方法。特别的是，本专利技术提供了抑制由表型例如Ptc功能丧失、hedgehog功能获得、smoothened功能获得或Gli功能获得导致的异常生长状态的方法，所述方法包括使细胞与足量的式I化合物接触。
技术介绍
在胚胎发育中，Hedgehog信号通路对于多种过程是至关重要的，例如细胞增生、分化和组织排列的控制。然而，Hedgehog信号通路的异常活性(例如由于激活增加而导致的)可能产生病理学后果。因此，成人组织中hedgehog通路的激活可以导致疾病例如4艮屑病和特定类型的癌症，包括但不限于恶性淋巴瘤(LM)、多发性骨髓瘤(MM)、脑癌、肌肉和皮肤癌、前列腺癌、髓母细胞瘤、胰腺癌和小细胞肺癌。Hedgehog信号通路的活化增强导致多种疾病的病理学和/或征候学。因此，能够调节hedgehog信号通路活性的分子可以用作治疗此类疾病的治疗药物。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了式I化合物:13其中n 选自0、 1和2;Y， 选自键和C(O);Y2 选自键、C(0)和S(0)2;R！ 选自氢、卤素、M、 C，.2烷基和卤素-取代的-d.2烷基；R2 选自氢、卤素、M、 Cw烷基、d.3烷氧基、卤素-取代的-Cw烷基、卤素-取代的-d,3烷氧基、Cw。芳基-C(M烷基、Cw。杂芳基-C。.4烷基、Cw2环烷基-C。-4烷基、C3-8杂环烷基-C(M烷基和苯氧基；其中所述R2的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或苯氧基可以任选被l-3个独立选自下列的基团所取代d，6烷基、卤素-取代的-d-6烷基、Cw烷氧基、卤素-取代的-C"烷氧基、Cw。芳基-C(M烷基、Cwo杂芳基-Co.4烷基、(:3.12环烷基和<:3.8杂环烷基；其中所述R2的芳基-烷基取代基任选被1 - 3个独立选自下列的基团所取代卣素、Ci6烷基、卤素-取代的-d-6烷基、C,-6烷氧基、囟素-取代的-C"烷氧基和甲基-派溱基；R3 选自氬、卤素、M、 d.2烷基、d.3烷氧基和卤素-取代的-C，—2烷基；R4 选自氬、卤素、M、 d.2烷基、d—3烷氧基和卤素-取代的-d.2烷基；R5 选自氢和Cw烷基；L 为二价基团，选自其中星号代表Y2和R2之间的连接点；其中L的任何二价基团可以被 l-3个独立选自下列的基团另外取代卤素、羟基、氰基、Cw烷基、d.4 烷基-羰基-M、 Ci4烷氧基、d—4烷氧基-羰基、卤素-取代的-C^烷基、 Cw烷基-磺酰基、Cw烷基-磺酰基-氨基、氰基-取代的-Cw烷基和卣素-取 代的-C"烷氧基；N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一 异构体及其异构体混合物；和此类化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)。第二方面，本专利技术提供了药用组合物，它包含式I化合物或其N-氧化 物f斤生物、单一异构体及其异构体混合物；或其药学上可接受的盐，还包 含一或多种适当的赋形剂。第三方面，本专利技术提供了治疗哺乳动物疾病的方法，在所述疾病中 hedgehog通路的调节可以预防、抑制或改善疾病的病理学和/或征候学， 所述方法包括给予动物治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单 一异构体及其异构体混合物或其药学上可接受的盐。第四方面，本专利技术提供了式I化合物在生产治疗动物疾病的药物中的 用途，在所述疾病中hedgehog通路活性导致了疾病的病理学和/或征候学。第五方面，本专利技术提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药 衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及其异构体混合物和其药学上可接 受的盐的方法。定义除非另外说明，本文中所使用的所有的技术和科学术语具有与本专利技术 相关的领域技术人员通常所理解的相同意义。下列参考文献提供了本专利技术 中所使用的多种术语的通用定义《牛津生物化学和生物学词典(Oc/wY/ Z)/"/o""rj; o/必/0cAe附&,f^ fl"flf Mo/ec"/flr必/o/ogy」》，Smith等(编4辱), Oxford University Press (牛津大学出版社)(修订于2000);《微生物学和分 子生物学词典(Z)/"Zo舰/jM/m A/o/ogv M /ecw/flr丑/o/ogy)》， Singleton等(编辑)，John Wiley & Sons (第三版，2002);和《生物学词典(」 Z)/"/o冊rj;5,Wogj)》 (Y^/oM尸"/w6flcA: J e/emice)， Martin和Hine(编 辑)，Oxford University Press(牛津大学出版社)(第四版，2000)。另外，下列 定义有助于读者实施本专利技术。术语"成分"或"实验成分"包括任何物质、分子、元素、化合物、实体 或其组合。它包括但不限于例如蛋白质、多肽、小有机分子、多糖、多聚 核苷酸等。它可以是天然产物、合成的化合物或化学化合物或两种或多种 物质的组合。除非另外说明，术语"成分"、"物质"和"化合物"可以彼此交 换使用。作为基团和作为其它基团(例如卤素-取代的-烷基和烷氧基)结构元素 的"烷基"可以是直链或支链的。C，-4-烷氧基包括曱氧基、乙氧基等。卣素-取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。"芳基"是指含有6-10个环碳原子的单环或稠合双环芳族环基团。例 如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。"亚芳基"是指衍生自芳基的二价 基团。本文中所使用的"接触，，具有其正常意义，是指两种或多种分子(例如小 分子有机化合物和多肽)的混合，或者分子和细胞(例如化合物和细胞)的混 合。接触可以在体外进行，例如，在试管或其它容器中使得两种或多种成分混合，或者使得化合物与细胞或细胞溶解产物混合。接触也可以在细胞 内或在位进行，例如，通过在编码两种多肽的重组多聚核苷酸的细胞中共 同表达，使得两种多肽在细胞中结合，或者在细胞裂解产物中结合。"环烷基"是指饱和的或部分不饱和的单环、稠合双环或桥联的多元环，它含有指定数目的环原子。例如，C^环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。"杂芳基"为其中一或多个环成员为杂原子的如上面所定义的芳基。例如(:5-1()杂芳基为碳原子所代表的成员最小为5，但是这些碳原子可以被杂 原子代替。因此，Cw。杂芳基包括吡咬基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、 壹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3间二氧杂环戊 烯基、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧咬基、呋喃基、喁唑基、异噁唑基、三 唑基、四唑基、吡唑基、噢汾基等。"杂环烷基"是指如本申请中所定义的环烷基，其中一或多个指定的环 碳原子被选自下列的基团代替-O-、 -N=、 -NR-、 -C(O)-、 -S-、 -S(O)-或 -S(O)r，其中R为氢、Cw烷基或氮保护基团。例如，本申请中用于表述 本专利技术化合物的C^杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌 嗪基、哌咬基、派咬基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5癸-8-基、硫代吗啉代、 硫代吗啉代-S-—氧化物(sulfanomorpholino)、硫代吗啉代-S,S-二氧化物"卣素"(或卣代)优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。 术i吾"hedgehog"泛指hedgehog家族的4壬本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： ｎ选自０、１和２； Ｙ↓［１］选自键和Ｃ↓［（Ｏ）； Ｙ↓［２］选自键、Ｃ（Ｏ）和Ｓ（Ｏ）↓［２］； Ｒ↓［１］选自氢、卤素、氰基、Ｃ↓［１－２］烷基和 卤素－取代的－Ｃ↓［１－２］烷基； Ｒ↓［２］选自氢、卤素、氰基、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、卤素－取代的－Ｃ↓［１－３］烷基、卤素－取代的－Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［１－１０ ］杂芳基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［３－１２］环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［３－８］杂环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基和苯氧基； 其中所述Ｒ↓［２］的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或苯氧基可以任选被１－３个独立选自下列的基团所取代：Ｃ↓ ［１－６］烷基、卤素－取代的－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素－取代的－Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［１－１０］杂芳基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［３－１２］环烷基和Ｃ↓［３－８］杂环烷基；其中所述Ｒ↓［２］的芳基－烷基取代基任选被１－３个独立选自下列的基团所取代：卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、卤素－取代的－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素－取代的－Ｃ↓［１－６］烷氧基和甲基－哌嗪基； Ｒ↓［３］选自氢、卤素 、氰基、Ｃ↓［１－２］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基和卤素－取代的－Ｃ↓［１－２］烷基； Ｒ↓［４］选自氢、卤素、氰基、Ｃ↓［１－２］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基和卤素－取代的－Ｃ↓［１－２］烷基； Ｒ↓［５］选自氢和Ｃ↓［１－３］烷 基； Ｌ为选自下列的二价基团： ＊＊＊ 其中星号代表Ｙ↓［２］和Ｒ↓［２］之间的连接点；其中Ｌ的任何二价基团可以被１－３个独立选自下列的基团另外取代：卤素、羟基、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基－羰基－氨基、Ｃ ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷氧基－羰基、卤素－取代的－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－３］烷基－磺酰基、Ｃ↓［１－３］烷基－磺酰基－氨基、氰基－取代的－Ｃ↓［１－４］烷基和卤素－取代的－Ｃ↓［１－４］烷氧基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：成岱，韩东，高文奇，姜纪清，潘士峰，万咏勤，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：VG[英属维尔京群岛]
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