用于治疗癌症的α-咔啉制造技术

本发明专利技术涉及本文所述的式(I)的致癌蛋白激酶ALK的抑制剂及其药物组合物，以及其合成的关键中间体。式(I)的化合物可用于制备药物，特别是用于治疗癌症的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的α-咔啉本专利技术涉及具有ALK激酶抑制活性的α-咔啉衍生物、其制药用途及其关键中间体。该抑制剂可用于治疗过度增殖性疾病例如癌症，特别是用于治疗ALK融合蛋白阳性的癌症例如间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、食管鳞状细胞癌、肾髓质癌、髓性白血病、乳癌和结肠直肠癌。专利技术背景癌症是由控制细胞的正常生长、定位和死亡的过程被破坏所引起的。这种正常控制机制的丢失起因于导致该过程的正常调节中所涉及的蛋白质的致癌性激活的突变。蛋白激酶是催化磷酸根从5’-三磷酸腺苷(ATP)转移到许多蛋白的特定氨基酸残基上的酶。通常，蛋白的磷酸化会改变其功能，在一些情况中从无活性的变为有活性的，在另一些情况中从有活性的变为无活性的。因此，蛋白激酶参与细胞功能许多方面的调节，因为大部分控制细胞生长、存活、分化和死亡的信号转导途径都是通过磷酸化介导的。已证实蛋白激酶的异常活性与多种癌症以及其它疾病有关。人类基因组编码至少518种激酶，其中有大约90种特异性地磷酸化酪氨酸残基的酚羟基。酪氨酸激酶尤其涉及细胞增殖和存活过程，它们的异常激活极有本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物及其可药用盐其中:R1是H或C1‑C3烷基R2是卤素或X是CH或NR3是C1‑C3烷基或(1‑甲基哌啶‑4‑基)Rx和Ry是H或硝基Rz和Rz'是H、OH或氧代Rt和R't可以相同或不同并且是H或C1‑C3烷氧基Ra是H或FRb是H、C1‑C3烷氧基、三氟甲基或卤素Re是H或卤素Rf是H、C1‑C3烷基或三氟甲基Rg是H或FRk是H、卤素、三氟甲基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基磺酰氨基Rl是H或FRm是H、C1‑C3烷氧基、F或三氟甲基Rn是H、C1‑C3烷基或5‑至6‑元芳香族或杂芳族环Rp是C1‑C3烷基或5‑至6‑元芳香族或杂芳族环Rq是H或三(C1‑C4)烷基硅烷基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.11 EP 12167755.31.式(I)的化合物及其可药用盐其中:R1是H或C1-C3烷基；R2是卤素或X是CH或N；R3是C1-C3烷基或1-甲基哌啶-4-基；Rx和Ry是H或硝基；Rz和Rz'是H、OH或氧代；Rt和R't可以相同或不同并且是H或C1-C3烷氧基；Ra是H或F；Rb是H、C1-C3烷氧基、三氟甲基或卤素；Re是H或卤素；Rf是H、C1-C3烷基或三氟甲基；Rg是H或F；Rk是H、卤素、三氟甲基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基磺酰氨基；Rl是H或F；Rm是H、C1-C3烷氧基、F或三氟甲基；Rn是H、C1-C3烷基或5-至6-元芳香族或杂芳族环；Rp是C1-C3烷基或5-至6-元芳香族或杂芳族环；Rq是H或三(C1-C4)烷基硅烷基；Rs是三(C1-C4)烷基硅烷基；Rh是H、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基羰基氨基；Ru是H或F；Rv是C1-C3烷基；Rw和Rw'可以相同或不同并且是羟基或C1-C3烷氧基；L和L’是O、S、SO或SO2；Z是C或N。2.权利要求1的化合物，其中R1是H或甲基；R2如权利要求1中所定义；X是CH或N；R3是甲基或1-甲基哌啶-4-基；Rx和Ry是H或硝基；Rz是H、OH或氧代；Rz'是H；Rt和R't可以相同或不同并且可以是H或甲氧基；Ra是H或F；Rb是H、甲氧基、三氟甲基、F或Cl；Re是H或Cl；Rf是H、甲基或三氟甲基；Rg是H或F；Rk是H、Cl、F、三氟甲基、甲氧基、甲基磺酰氨基；Rl是H或F；Rm是H、甲氧基、F或三氟甲基；Rn是H、甲基、乙基或苯基；Rp是乙基或苯基；Rq是H或三异丙基硅烷基；Rs是三异丙基硅烷基；Ru是F；Rv是甲基；Rw和Rw'分别是羟基和甲氧基，或者同时是甲氧基；Z是C或N；L是O且Rh是H；L'是S且Rh是甲氧基。3.权利要求1或2的化合物，其中:R1是H；R2是X是CH；并且其中R3、Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rk、Rl、Rm、Rn、Rz、Rt、R't、Rp、Z、Rw和Rw'如权利要求1或2所定义。4.权利要求1或2的化合物，其中R1、R2、R3、X、L、L'、Z、Rx、Ry、Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rh、Rk、Rl、Rm、Rp、Rq、Rs、Rz、Rz'、Rt、R't、Ru、Rv、Rw和Rw'如权利要求1或2所定义，并且其中当R2是时，Rk、Rl和Rm中有两个是H，第三个如权利要求1或2中所定义。5.权利要求4的化合物，其中R2选自：并且Rk、Rl、Rm、Rn和Rp如权利要求4中所定义。6.权利要求1或2的化合物，其中R3是甲基并且其中的R1、R2、X、L、L'、Z、Rx、Ry、Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rh、Rk、Rl、Rm、Rn、Rp、Rq、Rs、Rz、Rz'、Rt、R't、Ru、Rv、Rw和Rw'如权利要求1或2所定义。7.权利要求1或2的化合物，其中R3是1-甲基哌啶-4-基，R1、R2、X、L、L'、Z、Rx、Ry、Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rh、Rk、Rl、Rm、Rn、Rp、Rq、Rs、Rz、Rz'、Rt、R't、Ru、Rv、Rw和Rw'如权利要求1或2所定义。8.权利要求1或2的化合物，选自:■(E)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-(2-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■(E)-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4-(2-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■4-联苯-4-基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■(E)-4-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■(E)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■4-(4-苄氧基苯基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-[4-(3-(三氟甲基)苯氧基甲基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■(E)-4-(2-(2-甲氧基苯基)乙烯基))-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■(E)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■4-[4-(4-氯-3-甲基-苯氧基甲基)苯基]-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-苯基乙炔基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■(E)-4-(2-(4-氟苯基)乙烯基))-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■(E)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基))-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■4-(3-氟联苯-4-基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■4-(4-苄基苯基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■4-联苯-3-基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■4-((2-甲氧基苯基)乙炔基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■4-((4-氟苯基)乙炔基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■4-((2-氟苯基)乙炔基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■(E)-4-(2-(2-氟苯基)乙烯基))-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■(E)-4-(2-(2-氯苯基)乙烯基))-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(3-硝基苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-胺；■6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-N-(2-硝基苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-胺；■4-((2-氯苯基)乙炔基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■4-((2-甲氧基苯基)乙炔基)-9-甲基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■4,6-双-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■4-(4-苄基苯基)-6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■(E)-6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-(三氟甲基)苯基)乙烯基))-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；■6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·甘巴科尔蒂帕塞里尼，L·莫洛格尼，L·斯卡波扎，W·比森，S·阿迈德，P·格克日安，S·塔迪，A·奥赛托，D·盖拉尔，J·贝诺伊特，
申请(专利权)人：米兰比科卡大学，日内瓦大学，克洛德贝纳尔里昂第一大学，
类型：发明
国别省市：意大利;IT