以1‑吡啶‑6‑甲氧基‑β‑咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种以1‑吡啶‑6‑甲氧基‑β‑咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物及其合成方法和应用。该氯化铜(II)螯合物的结构式如下式(I)所示，其制备方法为：取如下式(II)所示化合物和二水合氯化铜，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得。本发明专利技术所述的氯化铜(II)螯合物表现出比配体及顺铂更强的抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。式(I)和式(II)所示结构如下。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一种以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物及其合成方法和应用。
技术介绍
癌症(又称恶性肿瘤)是一种多基因参与的、逐步发展的全身性、系统性疾病。有资料统计显示，癌症在相当多的国家和地区已成为死亡第一诱因，且呈现多样化、持续增高的发病态势，预计到2020年，全球癌症患者将突破2000万，且这种态势在发展中国家更为严重。如何攻克癌症成为医学界的奋斗目标，随着医学科学的发展人们对肿瘤的认识不断深入，肿瘤发生发展的每个环节都可能成为治疗的潜在靶点。近年来，随着顺铂等药物的临床应用，金属基螯合物抗肿瘤药物已逐渐成为研究热点。金属的固有属性与生物活性配体分子的结合，为一些高效、低毒、谱广和针对靶向活性的新药研发提供了广阔的空间。β-咔啉类生物碱是一大类天然来源的生物碱，自然界分布广泛。其中从蒺藜科多年生草本植物骆驼蓬种子中所提取出的最为常见的β-咔啉类生物碱，主要包括去氢骆驼蓬碱及骆驼蓬碱。国内外相关研究发现，β-咔啉类生物碱表现出广谱的抗肿瘤活性，且毒副作用相对较小。β-咔啉类生物碱的结构修饰一直备受科研工作者的关注。一般认为，大多数β-咔啉类生物碱的平面共轭结构以及不同取代基团(如苄基(-C6H5)、甲氧基(-OCH3))的存在与其抗肿瘤活性具有显著关系。目前对β-咔啉类生物碱的研究主要包括以下几个方面：一是基于天然产物化学研究从不同科属的植物中发现并进行分离提纯；二是通过有机合成方法对β-咔啉类生物碱进行全合成或半合成，对其结构进行修饰。另外则是对其药理活性(如抗肿瘤活性)进行分子机理研究。如插入DNA，抑制拓扑异构酶、抑制CDK等。但从目前的研究进展来看，β-咔啉类生物碱在天然植物中的含量一般都比较低，而且提取相对比较复杂，不利于对其进行深入研究，而有机半合成方法在产率上虽具有一定的优势，但受到制取成本的限制，因此目前对β-咔啉类生物碱的拓展研究尚显不足。另一方面，虽然顺铂已成功上市数十年并成功治疗了多种癌症，但是临床结果显示其仍然存在一些问题，例如抗药性以及毒副作用，有一些癌症天然表现出对顺铂的抗药性，还有的癌症在初步治疗后逐渐也表现出诱发性抗药性。临床前和临床实验均表明：非铂类抗肿瘤药物具有广阔的发展前景，但目前以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物的研究尚属空白。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖的以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物，以及它的合成方法和应用。本专利技术涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:上述式(I)所示化合物的合成方法为：取如下式(II)所示化合物和二水合氯化铜(CuCl2·2H2O)，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；上述合成方法的合成路线如下：上述合成方法中所涉及的原料式(II)作为配体参与反应，其化学名称为1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉(1-Pyridine-6-Methoxy-β-Carboline)，简称LKL。该化合物可自行设计合成路线进行制备，优选下述方法进行制备：以5-甲氧基色胺和吡啶-2-甲醛为原料，加入酸性物质进行催化闭环(即Pictet-Spengler缩合反应)，所得产物再以Pd/C氧化脱氢，即得。具体合成路线如下：试剂：(a)二氯甲烷或四氢呋喃；(b)二甲苯或苯甲醚。上述式(II)所示化合物更为具体的合成方法，包括以下步骤：①称取5-甲氧基色胺溶于二氯甲烷或四氢呋喃中，再加入吡啶-2-甲醛，搅拌混匀后，向反应体系中滴加酸性物质，搅拌反应；反应结束后，将反应物调至中性或碱性，用乙酸乙酯或氯仿萃取，收集有机相，蒸发溶剂，得到黄色油状固体即化合物1；②将化合物1溶于二甲苯或苯甲醚中，加入Pd/C，加热条件下反应，所得反应物过滤，洗涤滤饼，收集滤液，蒸发溶剂，即得到式(II)所示化合物的粗产物即化合物2。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤①中，原料5-甲氧基色胺和吡啶-2-甲醛的物质的量之比通常为1：1或1:1.5，优选吡啶-2-甲醛的摩尔量稍大于5-甲氧基色胺的物质的量，以使反应充分进行。滤液的pH值采用碱液调节，所述的碱液可以是氨水，或者是选自乙酸钠、碳酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾中任一种或两种以上碱性物质的水溶液。优选是采用饱和碳酸氢钠溶液或氨水溶液。优选是将反应物的pH值调节至7～9。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤①中，所述的酸性物质可为三氟乙酸、醋酸、盐酸或硫酸。盐酸和三氟乙酸的用量通常为吡啶-2-甲醛体积的4～5倍，若为醋酸，加入量则为吡啶-2-甲醛体积的6～7倍，若为硫酸则加入量为吡啶-2-甲醛体积的2～3倍，本申请中优选三氟乙酸。加入酸性物质后反应优选是在常温下进行。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤①中，原料5-甲氧基色胺与吡啶-2-甲醛在酸催化下发生醛胺缩合反应，形成中间体Schiff碱，Schiff碱在酸的作用下发生闭环反应形成化合物1。合成方法中由于薄层层析(TLC)跟踪检测，通常控制反应时间在1～2h较为合适。反应完成后，须在30～45℃温度范围内减压蒸发溶剂，以防副反应发生。溶剂二氯甲烷或四氢呋喃的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol5-甲氧基色胺用0.5～1mL四氢呋喃或0.4～1mL二氯甲烷溶解为基准进行计算。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤②中，Pd/C的加入量通常为化合物1物质的量的1～2倍，所述Pd/C可选择5％Pd/C或10％Pd/C，本方法中优选采用10％Pd/C；该步骤中，反应条件优选在140～160℃条件下进行，更优选是在回流装置中于140～160℃条件下进行回流反应。采用TLC跟踪检测反应是否完全，通常控制反应时间在12～24h较合适。上述式(II)所示化合物合成方法的步骤②中，通常依次采用甲醇、氯仿、乙酸乙酯多次洗涤滤饼，优选5～10次；对其洗涤顺序并无要求，优选甲醇最先、氯仿次之、乙酸乙酯最后。上述方法制备得到的是式(II)所示化合物的粗产物，为了进一步提高其纯度，有利于后续反应的进行，优选对上述所得粗产物进行纯化，纯化后再用于本专利技术目标产物的合成方法中。所述的纯化操作与现有技术相同，具体可以是将粗产物采用快速液相色谱进行纯化，以得到式(II)所示化合物纯品；纯化过程中所用的试剂为由乙酸乙酯和正己烷按3：7～3：9的体积比组成的混合溶剂，或者是由乙酸乙酯和石油醚按3：7～3：9的体积比组成的混合溶剂。本专利技术所述式(I)所示化合物的合成方法中，所述的极性溶剂为甲醇与选自水、丙酮、氯仿、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或任意两种以上的组合。优选甲醇在极性溶剂中所占的比例为70～85v/v％。当极性溶剂中含有水、丙酮、氯仿、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的任意两种以上的选择时，在它们的总量不超出30％的前提条件下，它们的配比可以为任意配比。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，1mmol式(II)所示化合物和1mmol二水合氯化铜使用35～40mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，一般将式(II)所示化合物和二水合氯化铜混合后再加入极性溶剂；也可将式(II)所示化合物和二水本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取如下式(II)所示化合物和二水合氯化铜，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为甲醇与选自水、丙酮、氯仿、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或任意两种以上的组合。4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：取式(II)所示化合物和二水合氯化铜，溶于极性溶剂中，所得混合液于加热条件下反应，反应物除去部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得目标产物。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：反应在45℃至极性溶剂的回流温度范围内进...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭艳，张国海，杨阳，朱艳宏，李亮萍，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45