氟‑9‑甲基‑β‑咔啉制造技术

本发明专利技术涉及氟‑9‑甲基‑β‑咔啉，它们的制备以及它们的医学用途，以及含有氟‑9‑甲基‑β‑咔啉的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氟-9-甲基-β-咔啉本专利技术涉及氟-9-甲基-β-咔啉，它们的制备以及它们的医学用途，以及含有氟-9-甲基-β-咔啉的药物组合物。根据本专利技术的化合物用于治疗急性和慢性耳病和听觉损害，头晕和平衡障碍特别是听力缺失的平衡障碍，冲击创伤，冲击伤，耳鸣，由慢性暴露于噪音引起的迷路性聋，年龄相关的听力缺失，在植入内耳假体期间的创伤(插入创伤)，由内耳区域中的疾病引起的头晕，与梅尼埃病有关和/或作为梅尼埃病症状的头晕，与梅尼埃病有关和/或作为梅尼埃病症状的平衡障碍，和由于抗生素和细胞生长抑制剂的听觉损害。根据世界卫生组织(WHO)的研究，大约2.5亿人罹患轻微和严重的听觉障碍。在USA中，0.3至0.4亿人受听觉损害和听力缺失的影响。仅治疗成本就达到大约500亿美元/年。德国听觉损伤协会(Deutscher)在2007年已报告约19％的14岁以上德国人群罹患听觉障碍。随着年龄增加，听觉损伤的百分比上升。甚至当前，65岁以上人群的听觉障碍构成在骨骼和关节病、高血压和心脏病之后第四频发的慢性身体病损。37％的60至69岁人群、54％的70岁以上人群受听觉损害影响。在德国，大约12-15百万患者罹患迷路性聋和大约2.9百万患者罹患耳鸣。术语"耳鸣"或简写耳鸣意指症状或综合征，受其影响的人感觉到持续或重复发生的噪音，其中能够区分两种类型的耳鸣。在相对罕见的"客观耳鸣"的情况下，患者感到的噪音也能够由外界感受到或者至少能够测量到。它们通常基于身体本身的声音源，例如在内耳附近通过的血管。与之相反，在显著更频发的"主觉性耳鸣"的情况下，听觉现象并不基于其他人也可察觉的外部来源。因此，"主觉性耳鸣"是听觉知觉，其不依赖于作用于耳的、被患者感觉到的声音。这些知觉的原因可以是多种多样的，并且尤其可归因于内耳的听觉功能障碍。耳鸣患者感到的表观噪音类型是很多样的。术语耳鸣概括下述听觉印象：-嗡嗡声或口哨声-嘶嘶声-沙沙声-弹响声或敲击声噪音可以是强度恒定的；它还可以具有有节奏脉动的特征。耳的构造如下。耳道从耳垂连接至耳内部。耳道在鼓室结束。耳的这一部分称为外耳。在外耳之后存在的空间是中耳、也称为鼓室，其连接至咽鼓管以及至鼻咽。中耳在其一侧被鼓室封闭而在对侧被卵圆窗和圆窗封闭。在两个窗之后的是称为内耳的空间。内耳容纳了数个器官，比如平衡系统(前庭器官)和所谓的蜗(耳蜗)，用于听觉知觉。这又包含柯替器作为内耳中感觉细胞(毛细胞)的载体。圆窗的膜形成内耳空间的生物学屏障并且内耳损害和疾病的局部治疗的最大障碍。给予的活性剂必须克服该膜以便进入内耳空间。活性剂不能机械且基于设备地给予通过膜，原因在于膜会被这种操作损害。其可以通过操作(也即注射通过鼓室)局部给予于圆窗膜，然后可以穿透圆窗膜。因而，活性剂达到充满外淋巴的内耳空间，其是由相互联接的耳蜗室亦即鼓阶和前庭阶形成的。被在鼓阶与前庭阶之间的膜所隔开的室称为中阶，其含有被内淋巴围绕的听觉器官的感觉细胞(内和外毛细胞)。它们与周围的支持细胞一起称为柯替器。在任何原因(年龄、药物比如某些抗生素或细胞生长抑制剂)的迷路性聋的情况下以及在耳鸣的情况下，毛细胞受到主要损害。越过将中阶与外淋巴空间隔开的膜，活性剂可以直接或通过内淋巴达到毛细胞。因为耳蜗的外淋巴以及内淋巴室连接至平衡系统，活性剂还可以从耳蜗进入前庭器官的感觉细胞。德国专利申请(DE102007009264A1)公开9-烷基-β-咔啉，原因是它们的神经保护性效果能够用于治疗和/或预防运动障碍和/或神经学疾病比如例如阿尔茨海默氏或帕金森氏。从Hamann等人(J.Hamannetal.；NeurochemInternat.2008,52,688-700)能够展示β-咔啉9-甲基-β-咔啉对中脑神经元的原代细胞培养物的神经保护性效果。然而，其中显示的由于9-甲基-β-咔啉而增加的神经元存活率并非由增加的增殖而引起。相反，应用9-甲基-β-咔啉导致增殖的抑制并且导致增加的神经元分化。9-甲基-β-咔啉的该效果在人类成神经细胞瘤细胞(SH-SY5Y)上得到确认。伴随促进的分化，神经营养因子比如sonichedgehog、Wnt1和Wnt5a的增加表达得以证实。此外，在中脑神经元原代细胞培养物中，展示9-甲基-β-咔啉诱导的多巴胺能神经元数目的提高。从而，9-甲基-β-咔啉在治疗帕金森氏中的治疗应用具备前景。US专利申请(US2004/038970A1)公开β-咔啉作为活性剂在治疗包括耳鸣的各种医学适应症中的用途，然而其中提及的是与9-烷基-β-咔啉和因此也与6-和/或7-氟-9-甲基-β-咔啉结构上高度偏离的一类β-咔啉。国际专利申请(WO2011/079841)公开β-咔啉特别是9-烷基-β-咔啉和它们用于治疗内耳疾病或损害的用途。其显示的是，9-烷基-β-咔啉的应用促进人类成神经细胞瘤细胞(SH-SY5Y)的神经元分化以及具有神经保护特性的神经营养因子的表达。这在大鼠耳蜗制备物的细胞培养物中得以确认。额外地，在豚鼠的情况下显示的是，9-甲基-β-咔啉在局部施用于内耳圆窗之后能够扩散入内耳的外淋巴空间并且其导致柯替器毛感觉细胞的电生理学活性增加。本专利技术的主要任务是提供活性剂以及药物组合物，其可以用于预防和治疗听觉损害、年龄相关的听力缺失(老年聋)、头晕和平衡障碍，以及用于改善学习和记忆，并且其可以显示相对现有技术的优势。本专利技术的任务通过独立权利要求的技术教导得以解决。本专利技术的其它有利实施方式、方面和细节来自从属权利要求、说明书和实施例。氟-9-甲基-β-咔啉已令人惊讶地显示的是，与现有技术化合物(例如9-甲基-β-咔啉)相比，根据本专利技术的通式(I)氟-9-甲基-β-咔啉显示在内耳疾病治疗中增加的效力。它们提供以更低剂量和降低的毒性施用的可能性，这代表与现有技术相比显著的治疗改善。此外已令人惊讶地显示的是，根据本专利技术的6-和/或7-氟-9-甲基-β-咔啉通过有利于治疗用途的特别特性而凸显于现有技术。从而，与9-甲基-β-咔啉相比，6-和/或7-氟-9-甲基-β-咔啉促进人类成神经细胞瘤细胞中神经元分化的增加的效力已得以证实。另外，与9-甲基-β-咔啉相比，6-和/或7-氟-9-甲基-β-咔啉显示显著增加的、伴随增加的膜渗透性的亲脂性。这对根据本专利技术的化合物的治疗用途具有深远影响，其用于治疗内耳的疾病或损害或者用于改善记忆和增加学习能力。如上文的描述，生物学膜比如鼓室、圆窗膜和中阶膜(盖膜和瑞斯纳膜)形成活性剂到达内耳毛细胞的路途上的天然障碍。在鼓室或圆窗上局部施用活性剂的情况下尤其是如此。由于增加的膜渗透性，活性剂的可获得性也得以增加。除膜渗透性之外，活性剂在体内的降解对其效力发挥重要作用、特别是在全身给予的情况下，并且对可能的副作用发挥重要作用。虽然9-甲基-β-咔啉通过在6位羟基化和随后的缀合反应而降解，但是对于6-氟-9-甲基-β-咔啉这一代谢途径被氟化基团阻断。此处，不仅6-氟-9-甲基-β-咔啉的半寿期增加，形成潜在毒性降解产物的风险也降低。由于6-和/或7-氟-9-甲基-β-咔啉的增加的效力，在治疗中与其它9-烷基-β-咔啉相比降低的剂量似乎也成为可能。对于慢性疾病的长期治疗，这是极其重要的，原因在于身体负担和此外不希望的副本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)化合物其中R1是‑F和R2是‑H或‑F，或R1是‑H和R2是‑F；以及前述化合物的药理学可接受的盐、溶剂化物和水合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.29 EP 13186560.21.通式(I)化合物其中R1是-F和R2是-H或-F，或R1是-H和R2是-F；及其药理学可接受的盐。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是-F和R2是-H。3.制备根据权利要求1的化合物的方法，包括下述步骤：a)在加入式(III)水合乙醛酸和碱的情况下，使得通式(II)原料化合物反应生成通式(IV)化合物b)在加入酸的情况下和在加热的情况下，将通式(IV)化合物脱羧生成通式(V)化合物c)在加入催化剂的情况下，将通式(V)化合物芳香化生成通式(I)化合物；其中R1是-F和R2是-H或-F，或R1是-H和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·罗梅尔施帕切尔，C·恩岑施佩格尔，
申请(专利权)人：音频治疗制药有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE