二氟甲基鏻盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种二氟甲基鏻盐及其制备方法和应用。本发明专利技术公开的二氟甲基鏻盐的合成方法包括以下步骤：溶剂中，将如式II所示的二氟亚甲基鏻内盐与质子酸进行如下所示的反应，制得如式I所示的化合物，即可。本发明专利技术公开的述的如式I所示的化合物，与如式III所示的化合物或如式IV所示的化合物发生二氟甲基化反应中的应用。本发明专利技术二氟甲基鏻盐的制备方法操作简便，底物适用性广，可以在水和氧气的存在下进行，反应条件温和，收率和纯度高。本发明专利技术的二氟甲基鏻盐可以对醛、酮、亚胺类化合物直接二氟甲基化，该方法操作简单，条件温和，而且当底物为含有α-H的酮类化合物时，反应收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种二氟甲基鏻盐及其制备方法和应用。
技术介绍
在分子中引入氟原子或含氟砌块，通常会增强分子的疏水性以及分子的药物活性，所以含氟化合物在医药、农药、材料等方面的应用越来越广泛。在含氟砌块中，二氟甲基(-CF2H)的极性很大，二氟甲基中的氢原子活性很高，其结构和性质与醇相类似，可以作为氢键供体。由于大量的药物分子中含有羟基，所以在药物分子中引入二氟甲基，对于研究药物分子的生物活性和开发新型药物来说是很有意义的。目前，人们已经开发出来的含二氟甲基的药物分子有Eflornithine(二氟甲基鸟氨酸)和Pantoprazole(潘克洛克)，其中Eflornithine可以用来治疗非洲昏睡病以及抑制毛发生长，而Pantoprazole则是一种质子泵抑制剂，可以用来治疗与胃酸相关疾病。化学家们已经发展出了一系列的二氟甲基化方法，但是至今为止，大多数的二氟甲基化方法都是先引入带有官能团的二氟甲基(如含有苯基砜基、苯基硫基、苯基硒基、三甲基硅基、磷酸酯基的二氟甲基)，直接的二氟甲基化方法是很少的。利用亲核反应向化合物中直接引入二氟甲基的方法更少，只有2011年胡金波课题组报导的利用二氟甲基三甲基硅试剂，在氟离子或者叔丁醇钾的引发下，可以实现对醛、酮和亚胺的亲核加成，但该文献对于含有α-H的酮类化合物的二氟甲基化的报导只有一例，且产率较低，而且二氟甲基三甲基硅试剂的制备比较麻烦，且对水及其敏感，十分的不稳定。利用二氟甲基鏻盐可实现对醛、酮、亚胺类化合物直接二氟甲基化，现有的二氟甲基鏻盐的制备主要有以下几种方法：(1)Danishefsky等人以[Ph3P+CF2Br]Br-与(Me2N)3P进行反应，成功制得二氟甲基鏻盐，在反应过程中，当(Me2N)3P过量时，仅生成而当[Ph3P+CF2Br]Br-过量时，主要生成有少量生成，具体如下：(2)Riesel等人同样以[Ph3P+CF2Br]Br-为反应物，但是与Ph3P和HBr一起反应， 成功得到了二氟甲基鏻盐[Ph3P+CF2H]Br-。具体如下：但是以上两种方法所用到的原料[Ph3P+CF2Br]Br-易吸水变坏不稳定。(3)朱仕正教授利用FSO2CF2CO2H和Ph3P一起反应，也成功地合成了[Ph3P+CF2H]FSO2-，具体如下。该方法所用到的FSO2CF2CO2H是强酸，对玻璃器皿腐蚀性强。(4)Prakash教授利用自己合成的二氟甲基锍盐与膦反应，成功地制得了二氟甲基鏻盐。2011年，他们又以二氟甲基硫化物为原料通过两步合成了一系列的二氟甲基鏻盐。但是这两种方法所用到的前体不易制备。虽然，化学家们已经发展了一系列合成二氟甲基鏻盐的方法，但是各种方法都有一定的局限性，最主要的是已有的方法制备出的二氟甲基鏻盐阴离子只限定在少数的几种，例如Br-、OTf-、BF4-和FSO2-；且制备方法都比较繁琐，某些方法中用到较昂贵的原料，且反应条件比较苛刻，不利于工业化生产。因此，本领域亟需一种新的二氟甲基鏻盐的制备方法，以解决上述技术难题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服二氟甲基鏻盐的制备方法制备出的二氟甲基鏻盐阴离子只限定在少数的几种，例如Br-、OTf-、BF4-和FSO2-；且制备方法都比较繁琐，某些方法中用到较昂贵的原料，且反应条件比较苛刻，不利于工业化生产等的缺陷，而提供了一种二氟甲基鏻盐及其制备方法和应用。本专利技术二氟甲基鏻盐的制备方法操作简便，底物适用性广，可以在水和氧气的存在下进行，反应条件温和，收率和纯度高。本专利技术的二氟甲基鏻盐可以对醛、酮、亚胺类化合物直接二氟甲基化，该方法操作简单，条件温和，而且当底物为含有α-H的酮类化合物时，反应收率高。本专利技术提供了一种如式I所示的二氟甲基鏻盐的合成方法，其包括以下步骤：溶剂 中，将如式II所示的二氟亚甲基鏻内盐与质子酸进行如下所示的反应，制得如式I所示的化合物，即可；其中，R1、R2和R3独立地为取代或未取代的C5～C30的芳基，或取代或未取代的C1～C30的烷基；X-为质子酸酸根离子；所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2)所取代：硝基、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1～C10的烷基(所述的C1～C10的烷基较佳地为C1～C4的烷基，所述的C1～C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、被卤素取代的C1～C10的烷基(所述的“被卤素取代的C1～C10的烷基”较佳地为“被氟、氯、溴或碘中的一个或多个取代的C1～C4的烷基”，所述的“被氟、氯、溴或碘中的一个或多个取代的C1～C4的烷基”较佳地为三氟甲基)、被取代的C1～C10的烷基，其中，Rd为C1～C4的烷氧基(所述的“被取代的C1～C10的烷基”较佳地为“被取代的C1～C4的烷基”，所述的“取代的C1～C4的烷基”较佳地为)、C1～C10的烷氧基(所述的C1～C10的烷氧基较佳地为C1～C4的烷氧基，所述的C1～C4的烷氧基较佳地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)或C5～C30的芳基(所述的C5～C30的芳基较佳地为C5～C14的芳基；所述的C5～C14的芳基较佳地为苯基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。所述的取代或未取代的C5～C30的芳基较佳地为取代或未取代的C5～C14的芳基。所述的取代或未取代的C5～C14的芳基较佳地为取代或未取代的苯基。所述的取代的苯基较佳地为所述的取代或未取代的C1～C30的烷基较佳地为取代或未取代的C1～C10的烷基。所述的取代或未取代的C1～C10的烷基较佳地为取代或未取代的C1～C4的烷基。所述的取代或 未取代的C1～C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基，或取代或未取代的叔丁基。所述的如式I所示的化合物的制备方法，较佳地包含下列步骤：将如式II所示的二氟亚甲基鏻内盐与溶剂混合，再与质子酸混合，进行反应即可。所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的质子酸可为本领域此类反应常规使用的质子酸，一般用HX表示，即H+(氢离子)和X-(质子酸酸根离子)形成的物质。其中，X-可以为Cl-、Br-、I-、OTf-、OTs-、PF6-、BF4-、NTf2-、(1/2)SO42-、NO3-或FSO2-。所述的质子酸可以是固体或液态的形式直接参与反应，也可以配制成质子酸水溶液或者质子酸的有机溶液的形式参与到反应中。所述的质子酸水溶液或者所述的质子酸有机溶液中质子酸的浓度不作具体限定，以上述形式参与反应便于操作，对反应没有实质性影响。所述的反应可以在无水无氧的条件下进行，也可以在有水有氧的条件下进行。所述的反应可以在减压、常压或者加压的条件下进行。所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，可以为水、醇类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醚类溶剂较佳地为乙醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的二氟甲基鏻盐的合成方法，其特征在于，其包括以下步骤：溶剂中，将如式II所示的二氟亚甲基鏻内盐与质子酸进行如下所示的反应，制得如式I所示的化合物，即可；其中，R1、R2和R3独立地为取代或未取代的C5～C30的芳基，或取代或未取代的C1～C30的烷基；X‑为质子酸酸根离子；所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：硝基、氰基、卤素、C1～C10的烷基、被卤素取代的C1～C10的烷基、被取代的C1～C10的烷基，其中，Rd为C1～C4的烷氧基、C1～C10的烷氧基或C5～C30的芳基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的二氟甲基鏻盐的合成方法，其特征在于，其包括以下步骤：溶剂中，将如式II所示的二氟亚甲基鏻内盐与质子酸进行如下所示的反应，制得如式I所示的化合物，即可；其中，R1、R2和R3独立地为取代或未取代的C5～C30的芳基，或取代或未取代的C1～C30的烷基；X-为质子酸酸根离子；所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：硝基、氰基、卤素、C1～C10的烷基、被卤素取代的C1～C10的烷基、被取代的C1～C10的烷基，其中，Rd为C1～C4的烷氧基、C1～C10的烷氧基或C5～C30的芳基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。2.如权利要求1所述的二氟甲基鏻盐的合成方法，其特征在于，当所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；当所述的取代为被C1～C10的烷基所取代时，所述的C1～C10的烷基为C1～C4的烷基，所述的C1～C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；当所述的取代为被“被卤素取代的C1～C10的烷基”所取代时，所述的被卤素取代的C1～C10的烷基为被氟、氯、溴或碘中的一个或多个取代的C1～C4的烷基，所述的“被氟、氯、溴或碘中的一个或多个取代的C1～C4的烷基”较佳地为三氟甲基；当所述的取代为被“被取代的C1～C10的烷基”所取代时，所述的被取代的C1～C10的烷基为被取代的C1～C4的烷基，所述的被取代的C1～C4的烷基较佳地为当所述的取代为被C1～C10的烷氧基所取代时，所述的C1～C10的烷氧基为C1～C4的烷氧基，所述的C1～C4的烷氧基较佳地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；和/或，当所述的取代为被C5～C30的芳基所取代时，所述的C5～C30的芳基为C5～C14的芳基；所述的C5～C14的芳基较佳地为苯基。3.如权利要求1所述的二氟甲基鏻盐的合成方法，其特征在于，所述的取代或未取代的C5～C30的芳基为取代或未取代的C5～C14的芳基；所述的取代或未取代的C5～C14的芳基较佳地为取代或未取代的苯基；所述的取代的苯基较佳地为和/或，所述的取代或未取代的C1～C30的烷基为取代或未取代的C1～C10的烷基；所述的取代或未取代的C1～C10的烷基较佳地为取代或未取代的C1～C4的烷基；所述的取代或未取代的C1～C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基，或取代或未取代的叔丁基。4.如权利要求1所述的二氟甲基鏻盐的合成方法，其特征在于，所述的质子酸用HX表示，即H+和X-形成的物质；其中，X-为Cl-、Br-、I-、OTf-、OTs-、PF6-、BF4-、NTf2-、(1/2)SO42-、NO3-或FSO2-。5.如权利要求1所述的二氟甲基鏻盐的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为水、醇类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；所述的如式II所示的化合物与质子酸的摩尔比为0.05:1～2:1；和/或，所述的溶剂与如式II所示的化合物的体积质量比为1mL/g～50mL/g。6.如权利要求5所述的二氟甲基鏻盐的合成方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的醚类溶剂为乙醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种；所述的腈类溶剂为乙腈和/或苯甲腈；所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种；所述的亚砜类溶剂为二甲基亚砜；所述的酯类溶剂为苯甲酸甲酯和/或乙酸乙酯；所述的烷烃类溶剂为正己烷和/或辛烷；所述的芳烃类溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯中的一种或多种；和/或，所述的卤代烃类溶剂为二氟甲烷和/或二氯乙烷。7.一种如式I所示的化合物：其中，R1、R2、R3和X-的定义均如权利要求1～3任一项所述，但所述的如式I所示的化合物不为8.如权利要求7所述的如式I所示的化合物，其特征在于，其为如下任一化合物：9.一种如权利要求7或8所示的如式I所示的化合物，与如式III所示的化合物或如式IV所示的化合物发生二氟甲基化反应中的应用；其中，R为取代或未取代的C2～C30的烯基、取代或未取代的C5～C30的芳基，或取代或未取代的C2～C30的杂芳基；X1为氢、氨基、卤素、取代或未取代的C1～C30的烷基、取代或未取代的C1～C30的烷氧基、取代或未取代的C2～C30的烯基、取代或未取代的C5～C30的芳基，或取代或未取代的C2～C30的杂芳基；P为取代或未取代的C1～C30的烷基、取代或未取代的C5～C30的芳基，或取代或未取代的C2～C30的杂芳基；其中，Ra、Rb和Rc为取代或未取代的C1～C30的烷基、取代或未取代的C3～C30的环烷基、取代或未取代的C2～C30的烯基、取代或未取代的C5～C30的芳基，或取代或未取代的C2～C30的杂芳基；Y为氢、取代或未取代的C1～C30的烷基、取代或未取代的C2～C30的烯基、取代或未取代的C5～C30的芳基，或取代或未取代的C2～C30的杂芳基；R、X1、P或Y中，所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：硝基、氰基、卤素、C1～C10的烷基、被卤素取代的C1～C10的烷基、被取代的C1～C10的烷
\t基，其中，Rd为C1～C4的烷氧基、C1～C10的烷氧基或C5～C30的芳基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，R、X1、P或Y中，当所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；R、X1、P或Y中，当所述的取代为被C1～C10的烷基所取代时，所述的C1～C10的烷基为C1～C4的烷基，所述的C1～C4的烷基较佳地为甲基、乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖吉昌，邓祖勇，林锦鸿，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31