【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及羟基丁苯那嗪的制备方法，具体涉及(+)-α-羟基丁苯那嗪的中间体化合物及其制备方法。
技术介绍
1、羟基丁苯那嗪(dihydrotetrabenazine,简称htbz，结构式示下)是丁苯那嗪(tetrabenazine,简称tbz)还原产物，二者同属于苯并异喹啉衍生物，可作为临床的囊泡单胺转运体2(vmat-2)的抑制剂，通过结合并抑制vmat-2从而降低脑内单胺类递质的水平而发挥其药理作用。
2、
3、丁苯那嗪于1971年首先在欧洲通过审批用于治疗亨廷顿病(hd)，随后在2008年被fda批准运用于治疗多巴胺功能亢进引起的兴奋性运动功能障碍如亨廷顿病、tourette综合征等，成为首个在美国获准用于治疗hd的药，此外，丁苯那嗪也被德国、加拿大等国的相关指南推荐用于迟发性运动障碍(td)的治疗。
4、tbz的还原产物htbz，在消除单胺方面与丁苯那嗪具有同样效果甚至效果更强。目前上市的丁苯那嗪是两个反式异构体的外消旋混合物，工业上用nabh4还原得到的htbz有一堆非对映异构体，通过化学拆分得到单一光学纯异构体。其中(+)-α-htbz在高稀释浓度(ki＝3.96nm)表现出与vmat-2最强的结合活性。
5、目前关于丁苯那嗪和羟基丁苯那嗪不对称合成方法主要分为四种，分别是动力学拆分、引入手性辅基、采用手性原料和有机金属催化。kilbourn小组首先在1997年运用生物动力学拆分的方法(chirality 1997,9,59)，利用胰腺脂肪酶将外消旋混合物htbz进
6、总结现有光学纯羟基丁苯那嗪制备方法，发现大部分化学合成法步骤繁琐冗长，贵重金属催化方法的使用也限制了规模化制备。对消旋羟基丁苯那嗪进行动力学拆分目前主要是化学拆分，而用生物酶拆分的报道却很少，因此，发展一条化学和生物相结合快速制备光学纯羟基丁苯那嗪的方法具有重要价值。
技术实现思路
1、本申请为了克服现有技术中，制备(+)-α-羟基丁苯那嗪的制备方法步骤过长，收率较低和纯度较低的技术问题，而提供了新中间体化合物iii和化合物v，用于(+)-α-羟基丁苯那嗪制备的新路线，整条路线以更高效的方式拆分外消旋体，不仅收率良好、产物纯度高，且中间体iii通过简单便捷的方法即可分离纯化，实验操作便捷，利于工业化生产的应用。
2、本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。
3、本专利技术提供了一种式iii所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在脂肪酶和r1cooch＝ch2存在下，式ii所示化合物拆分得式iii所示化合物；
4、
5、其中，所述式ii所示化合物为所述式iii所示化合物及其对映异构体的混合物；
6、r1为c1-6烷基。
7、所述式ii所示化合物中，所述式iii所示化合物及其对映异构体的摩尔比可为本领域常规对映异构体的摩尔比，优选1:1。
8、所述式iii所示化合物的制备方法中，所述式ii所示化合物为的混合物。
9、所述式iii所示化合物的制备方法中，所述脂肪酶选自固定化脂肪酶(novozym435)、南极假丝酵母脂肪酶(cal)、醋酸激酶(ak)、磷脂酰丝氨酸合酶(ps)、猪肝酯酶(ple)和脂肪酶(pll)中的一种或多种；优选南极假丝酵母脂肪酶(cal)；其中，所述南极假丝酵母脂肪酶优选为南极假丝酵母脂肪酶a(cal-a)和/或南极假丝酵母脂肪酶b(cal-b)；所述脂肪酶优选南极假丝酵母脂肪酶b(cal-b)(例如sigma-aldrich的54326)。
10、所述式iii所示化合物的制备方法中，所述有机溶剂为醚类溶剂和/或酯类溶剂；其中，所述醚类溶剂可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯；所述有机溶剂优选为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。
11、所述式iii所示化合物的制备方法中，所述r1优选为c1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
12、所述式iii所示化合物的制备方法中，所述脂肪酶与所述式ii所示化合物的质量摩尔比可为本领域该类制备方法的常规用量，优选20-500g/mol，更优选50～200g/mol，例如104g/mol。
13、所述式iii所示化合物的制备方法中，所述r1cooch＝ch2与所述式ii所示化合物的摩尔比可为本领域该类制备方法的常规用量，优选(4～15)：1，更优选(4～10)：1，例如8:1或9.6:1。
14、所述式iii所示化合物的制备方法中，所述式iii所示化合物的制备方法的反应原料为所述有机溶剂、所述脂肪酶、所述r1cooch＝ch2和所述式ii所示化合物。
15、在某一优选方案中，所述式iii所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：
16、(a)在有机溶剂中，6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与3-丁烯酸甲酯发生反应，制得式i所示化合物；
17、
18、所述步骤(a)中，所述反应的反应温度为80～110℃，优选80～100℃，例如100℃。
19、所述步骤(a)中，所述3-丁烯酸甲酯与所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物的摩尔比为(1.5～3.5):1，优选(1.5～3):1，例如1.5:1、2.5:1或3:1。
20、所述步骤(a)中，所述有机溶剂为本领域该类反应的常规有机溶剂，优选选自酰胺类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；其中，所述酰胺类溶剂优选为dmf；所述芳香烃类溶剂优选为二甲苯和/或甲苯；所述醚类溶剂优选为dme；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯；所述有机溶剂优选dmf和/或甲苯，例如甲苯。
21、所述步骤(a)中，所述6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-氧化物与所述有机溶剂的摩尔体积比为本本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式III所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在脂肪酶和R1COOCH＝CH2存在下，式II所示化合物拆分得式III所示化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物的制备方法满足以下条件中的一项或多项：
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：
5.一种式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式VI所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：
7.一种式II所示化合物或式V所示化合物的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物的制备方法包括以下步骤：
8.一种式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
9.一种式II所示、式III所示、式IV所示或式V所示的化合物，
10.一种
...【技术特征摘要】
1.一种式iii所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在脂肪酶和r1cooch＝ch2存在下，式ii所示化合物拆分得式iii所示化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式iii所示化合物的制备方法满足以下条件中的一项或多项：
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式iii所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式iii所示化合物的制备方法还进一步包括以下步骤：
5.一种式vi所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：洪然，黄莎华，林祖铭，彭雅兰，朱莉莉，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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