【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学医药领域，特别是涉及一类新型cdk12/13共价抑制剂或其药物组合物和应用。
技术介绍
1、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinases，cdks)，是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，cdks在细胞分裂的控制中起着重要作用，并响应于多种细胞内外信号而调节转录。哺乳动物中已经鉴定和报道的有20种cdk和29种细胞周期蛋白(cyclin)。cdks需要与其对应的细胞周期蛋白结合(一个或几个)才能稳定、激活和对下游进行磷酸化。在哺乳动物中cdk分为三个与细胞周期相关的亚家族和六个转录亚家族。
2、cdk12/13(cyclin-dependent kinase 12/13)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的细胞周期蛋白依赖性激酶家族(cdks)的成员，与cyclin k形成复合物发挥生物学功能。cdk12/13分别含有1490、1512个氨基酸，且享有46％的同源性，激酶区域由300个氨基酸组成其同源性高达92％。与其他转录cdks相比cdk12/13的n末端含有额外的精氨酸/富含丝氨酸(rs)基序，rs基序常见于参与前mrna剪接的蛋白质中。proline-rich motifs(prim)的基序也见于n-和c-末端，可能作为sh3，ww或含有肌动蛋白结合蛋白(profilin)结构域的蛋白质的结合位点。cdk12/13与细胞周期蛋白k形成复合物通过磷酸化rna聚合酶ii(rna polii)c端结构域(ctd)，ctd由ysptsps七个氨基酸组成的高度重复序列，在人类中，ctd包括一个
技术实现思路
1、基于此，本专利技术提供了一类新型cdk12/13共价抑制剂或其药物组合物作为cdk12/13抑制剂的应用，该类化合物能够有效地、高选择性地抑制cdk12/13蛋白激酶，且能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种具有式(i)结构的cdk12/13共价抑制剂，或其药学上可接受的盐，或其药物组合物或其前药分子：
3、
4、x、y、z分别独立地选自下组：n或cr5；
5、r5选自下组：氢、卤素、氰基、羟基、氨基、卤代甲基、卤代甲氧基、卤代乙基、卤代乙氧基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷氧基、c1-c6烷基取代的氨基；
6、r1选自下组：h、氰基、卤素、卤代甲基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代乙基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷氧基；
7、w选自下组：化学键、
8、r2选自下组：h、-nhr6、 -or6、-ch(r8)r6；
9、r6选自下组：-(c(r8)r7)r9、-(ch2)nr9；其中，n选自：0、1或2；
10、r7、r8各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基、卤代甲氧基、乙基、卤代乙基、乙氧基、卤代乙氧基、羟基、氨基、含有m个杂原子的3-8元杂环，所述的m为1、2或3，且所述的杂原子选自o、s或n；或r7、r8通过相连的c原子一同形成含n个杂原子的3-7杂环，n选自：1、2或3，所述的杂原子选自：o、n、s；
11、r9选自下组：
12、1)氰基、c1-c5烷基、卤代c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c3～c10环烷基、取代或未取代的含o、s或n的3-8元芳环或饱和环、含n个杂原子的8-12元稠环、螺环或桥环，n选自：1、2或3，杂原子选自：o、n、s；
13、2)
14、其中a、b、c、d、e分别独立地选自：ch、n或cr10；
15、r10选自下组：卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷氧基、c3-c8环烷基；
16、v为n或cr3；
17、各个r3各自独立地选自下组：h、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷氧基、c3-c8环烷基、-(ch2)mr11、-nh(ch2)mr11、-nr14(ch2)mr11、-o(ch2)mr11；取代或未取代的有m个杂原子的3-8元杂环，所述的m为1、2或3，且所述的杂原子选自o、s或n；、含n个杂原子的8-12元稠环、螺环或桥环，n选自：1、2或3，杂原子选自：o、n、s；且至少一个r3不为h；
18、r11选自下组：c1～c6烷基或nr12r13；其中，r12、r13分别独立地选自：h、c1～c8烷基、-(ch2)mnr14r15、-(ch2)ncr14r15r16，或r12、r13与它们所连接的氮原子一起形成取代或未被取代的含有杂原子的单环、稠环、螺环或桥环；
19、r14、r15、r16各自独立地选自下组：h、c1～c8烷基、或r14、r15与它们所连接的氮原子或碳原子一起形成被取代或未被取代的含有0-3个杂原子的单环、稠环、螺环或桥环；
20、m、n独立地选自：0-8的整数。
21、r4选自下组：h、
22、r17选自下组：氢、三氟甲基、
23、r18选自下组：氢或氟；
24、除非特别说明，所述的“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基替换：卤素、氧代、未取代或卤代的c1-c6烷基、未取代或卤代的c2-c6烯基、未取代或卤代的c2-c6炔基、未取代或卤代的c1-c6烷氧基、未取代或卤代的c1-c6酰基、未取代或卤代的c1-c6酰胺基、未取代或卤代的c1-c6烷胺基、未取代或卤代的c1-c6烷基-羟基、未取代或卤代的c3-c6烷基、未取代本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有式(I)结构的CDK12/13共价抑制剂，或其药学上可接受的盐，或其药物组合物或其前药分子：
2.根据权利要求1所述的CDK12/13共价抑制剂，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的一类新型CDK12/13共价抑制剂或其药物组合物，其特征在于，
4.根据权利要求1-2任一所述的CDK12/13共价抑制剂，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的CDK12/13共价抑制剂，其特征在于，
6.根据权利要求1-3所述的CDK12/13共价抑制剂，其特征在于，
7.根据权利要求1所述的CDK12/13共价抑制剂，或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
8.根据权利要求1～7任一项所述的CDK12/13共价抑制剂，或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，具有式(II)和(III)所示结构：
9.根据权利要求1-8所述的CDK12/13共价抑制剂，其特征在于，所述化合物选自：
10.权利要求1～9任一所述的CDK12/1
11.权利要求1～9任一所述的CDK12/13共价抑制剂或其药物组合物，或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或者其前药分子在制备预防和/或治疗由CDK12/13丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶介导的疾病的药物中的应用。
12.权利要求10或11任一所述的应用，其特征在于，所述由CDK12/13丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶介导的疾病选自下组：前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌、胶质瘤。
13.一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，其特征在于，包括活性成分和药学上可接受的辅料，且所述活性成分包括权利要求1～9任一所述的一类新型CDK12/13共价抑制剂或其药物组合物，或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或者其前药分子。
...【技术特征摘要】
1.具有式(i)结构的cdk12/13共价抑制剂，或其药学上可接受的盐，或其药物组合物或其前药分子：
2.根据权利要求1所述的cdk12/13共价抑制剂，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的一类新型cdk12/13共价抑制剂或其药物组合物，其特征在于，
4.根据权利要求1-2任一所述的cdk12/13共价抑制剂，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的cdk12/13共价抑制剂，其特征在于，
6.根据权利要求1-3所述的cdk12/13共价抑制剂，其特征在于，
7.根据权利要求1所述的cdk12/13共价抑制剂，或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
8.根据权利要求1～7任一项所述的cdk12/13共价抑制剂，或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，具有式(ii)和(iii)所示结构：
9.根据权利要求1-8所述的cdk12/13共价抑制剂，其特征在于，所述化合物选自...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，阳建章，常玉，A·M·金奈燕，G·X·王，王震，黄维雪，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。