一种合成3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法，在碱和溶剂的环境中，3,5-双三氟甲基苯乙酮(Ⅰ)使用过渡金属络合物作为催化剂进行催化加氢反应，生成3,5-双三氟甲基苯乙醇(Ⅱ)，其中过渡金属络合物的通式为MLnL′XY，是以具NH2-N(sp2)或NH2-NH2结构特征的配体与过渡金属配位而形成的氮膦过渡金属。该合成方法仅用一步催化加氢反应即可得到高纯度的产物，合成路线简洁、催化剂用量少、反应工艺稳定、环保经济，具有很高的产业化价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工中间体合成领域，主要涉及一种合成3, 5-双三氟甲基苯乙 醇的方法。
技术介绍
阿瑞吡坦（aprepitant)及其前体药物福沙吡坦（fosaprepitant)是由美国 Merck&Co公司开发的神经激肽-1 (NK-1)受体拮抗剂，在2003年阿瑞吡坦经美国FDA批准 以商品名Emend上市，在2008年1月静脉用福沙吡坦二甲葡胺注射液经美国FDA批准上市， 主要用于治疗或预防肿瘤化疗所引起的急性和延迟性恶心、呕吐。 阿瑞吡坦的化学名为5-乙氧 基]-3-(4-氟苯基）-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2, 4-三氮唑-3-酮，其结构式 如下：美国Merck&Co公司在J.Org.Chem. 2002, 67, 6743-6747 和了.厶^0^]\1 S0C，2003, 125:2129-2135中均公开了阿瑞吡坦的合成路线。从这些合成路线可见， (R)-3, 5-双三氟甲基苯乙醇是合成阿瑞吡坦的关键中间体之一。J.AM.CHEM.S0C，2003, 125:2129-2135 报道了（R)-3, 5-双三氟甲基苯乙醇的两种 制备方法，其中一种是通过具有（1S，2R)-顺-氨基-2-茚醇配体的金属钌络合物催化转移 氢化3,5-双三氟甲基苯乙酮，该法也在16代1^&(：〇公司的专利冊01/0232641中公开，另一 种是利用S构型的噁唑硼烷催化的硼烷还原3, 5-双三氟甲基苯乙酮。这两种方法都可以 以较好的收率和纯度制备得到（R)-3, 5-双三氟甲基苯乙醇，但是转移氢化法纯度相对较 低，重结晶纯化会降低收率，而硼烷还原法需要相对较多的催化剂，反应的冷却过程以及使 用大量硼烷试剂所产生副产物二甲硫醚会污染环境。印度Dr.Reddy'sLaboratories公司在Synthetic Communications, 2007, 37:3439-3446也公开了通过酶催化的动力学拆分法制备 (R)-3, 5-双三氟甲基苯乙醇的方法，申请号为201410463584. 6的中国专利也公开了类似 的方法，这种方法主要是利用酶选择性地催化3, 5-双三氟甲基苯乙醇合成（R)-3, 5-双三 氟甲基苯乙醇酯，然后再水解得到（R)-3, 5-双三氟甲基苯乙醇。该法对环境友好，但是反 应路线较长，收率相对较低。此外，还有文献如ApplMicrobiolBiotechnol,2013, 97:6685 - 6692 和Journal ofMolecularCatalysisB:Enzymatic, 2013, 92:1-6公开了以生物催化的不对称还原3, 5-双三氟甲基苯乙 酮制备得到（R)_3, 5-双三氟甲基苯乙醇的方法。此类方法一般收率不高，且后续的分离纯 化较为困难。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种效率高、成本低、产品质量好的合成3, 5-双三氟甲基苯乙醇 的方法。 为实现上述专利技术目的，本专利技术采取了以下技术方案： 中山奕安泰医药科技有限公司在国际申请号为PCT/CN2012/081037、国际公布号 为WO2014/036702A1的国际专利中公开了一种新型含膦、氮配体金属钌络合物，通过改变 具有NH2-N(sp2)结构特征的双氮配体，可高效、高对映选择性地催化芳基酮的氢化生成相 应的手性醇。本专利技术使用该金属钌络合物作为催化剂进行催化加氢反应制备3, 5-双三氟 甲基苯乙醇。具体方案如下： 一种合成3, 5-双三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于，包括以下步骤： 提供反应原料3, 5-双三氟甲基苯乙酮（I); 提供过渡金属络合物作为催化剂，所述过渡金属络合物的通式为MLnL'XY，其 中，Μ为Ru，X为氯、溴、碘或氢，Y为氯、溴、碘或BH4，L、U为R构型、S构型或消旋体，η= 1 或 2 ;当η= 1 时，L为BINAP、Me0-BIPHEP、DI0P或SegPhos;当η= 2 时，L为P(C6H5)3或 P(C6H4-4-CH3)3;L'为DPEN、DAIPEN、1，2-环己二胺、或L'具有式III结构： 式III中，Z是NH或0是氢或1~12个碳原子的烃基，1~12个碳原子的烃 基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、 苄基、烷基取代的苄基，为环烃基时，是亚丙基或亚丁基； 在碱和溶剂的环境中，以过渡金属络合物作为催化剂，3, 5-双三氟甲基苯乙酮进 行催化加氢反应，生成3, 5-双三氟甲基苯乙醇。 优选地，过渡金属络合物选自IV~W结构： 当过渡金属络合物选自IV~W结构中时，制备得到的3, 5-双三氟甲基苯乙醇的 结构为R构型（II)，所述反应式为： 优选地，过渡金属络合物选自IX~ΧΠ结构： 当过渡金属络合物选自IX~ΧΠ结构中时，制备得到的3, 5-双三氟甲基苯乙醇的 结构为S构型（W)，所述反应式为： 优选地，上述得到R构型或S构型的3, 5-双三氟甲基苯乙醇的反应过程中，所述 3, 5-双三氟甲基苯乙酮（I)与过渡金属络合物的摩尔比为20000~1000000。 优选地，上述得到R构型或S构型的3, 5-双三氟甲基苯乙醇的反应过程中，所述 碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺、二乙胺、1，2-乙二胺或烷氧基碱。 所述烷氧基碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基钾、2, 2, 4-3-甲 基-戊烷氧基钠或2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基锂。 优选地，上述得到R构型或S构型的3, 5-双三氟甲基苯乙醇的反应过程中，所述 喊的浓度为5~200mmol/L。 优选地，上述得到R构型或S构型的3, 5-双三氟甲基苯乙醇的反应过程中，所 述溶剂为非质子性溶剂、或质子性溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂，所述非质子性溶剂为 二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲基异丁基醚，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、 异丙醇或叔丁醇。所述混合溶剂中，所述质子性溶剂与非质子性溶剂的体积比为1:10~ 10:1〇 优选地，上述得到R构型或S构型的3, 5-双三氟甲基苯乙醇的反应过程中，所述 催化加氢反应的反应压力为0. 5MPa~lOMPa，反应温度为25~100°C，反应时间为4~24 小时。 与现有技术相比，本专利技术具有以下优点： 本专利技术以3, 5-双三氟甲基苯乙酮为原料，使用一种新型含膦、氮配体金属钌络合 物作为催化剂进行催化加氢反应制备得到3, 5-双三氟甲基苯乙醇。与目前报道的、或产业 化的合成工艺相比，该合成方法路线仅用一步催化加氢反应即可得到高纯度的产物，大大 缩短工艺周期，催化剂用量少，生产成本低，反应条件温和且工艺稳定，转化率高，反应产生 环境污染少，利于实现工业化生产。【具体实施方式】 为使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方案，对本 专利技术进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方案仅用以解释本专利技术，并不用于限 定本专利技术。 实施例1 : 过渡金属络合物催化剂采用结构IV;碱采用叔丁醇钾；溶剂采用甲苯。反应原料 3, 5-双三氟甲基苯乙酮（I)和过渡金属络合物的摩尔比为30000。 100L不锈钢高压反应釜本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成3,5‑双三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：提供反应原料3,5‑双三氟甲基苯乙酮(Ⅰ)；提供过渡金属络合物作为催化剂，所述过渡金属络合物的通式为MLnL′XY，其中，M为Ru，X为氯、溴、碘或氢，Y为氯、溴、碘或BH4，L、L′为R构型、S构型或消旋体，n＝1或2；当n＝1时，L为BINAP、MeO‑BIPHEP、DIOP或SegPhos；当n＝2时，L为P(C6H5)3或P(C6H4‑4‑CH3)3；L′为DPEN、DAIPEN、1,2‑环己二胺、或L′具有式Ⅲ结构：式Ⅲ中，Z是NH或O；R1，R2是氢或1～12个碳原子的烃基，1～12个碳原子的烃基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、烷基取代的苄基，当为环烃基时，是亚丙基或亚丁基；在碱和溶剂的环境中，以过渡金属络合物作为催化剂，3,5‑双三氟甲基苯乙酮进行催化加氢反应，生成3,5‑双三氟甲基苯乙醇。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐亮，黄志鸿，甄伟达，李彦雄，李苏泳，
申请(专利权)人：中山奕安泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44