本发明专利技术公开了一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，包括下述步骤：①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸；②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸；③制备2-硝基-6-溴甲苯；④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯；⑤制备2-硝基-6-三氟甲基甲苯；⑥制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺：在步骤⑤中加入5%钯炭及甲醇，在35℃下，氢化还原，除去催化剂，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺。本发明专利技术采用对甲苯磺酸为起始原料，从而解决了现有技术的不足，提高目标产物的收率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及禽药物，是一种动物专用药的中间体2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法。
技术介绍
2-甲基-3-三氟甲基苯胺是氟尼辛葡甲胺的中间体，氟尼辛葡甲胺是目前已批准的少数动物专用非留体类药物之一，主要通过抑制环氧化酶，减少前列腺素等炎性介质的生成而发挥解热、抗炎和镇痛作用。该药的合成路线均采用以2-甲基-3-三氟甲基苯胺为中间体与2-氯烟酸或2-氯烟酸乙酯发生吡啶环上亲核取代得到氟尼辛，然后氟尼辛与葡甲胺发生酸碱成盐反应得到氟尼辛葡甲胺。由于2-甲基-3-三氟甲基苯胺苯环上取代基相互之间位置独特，合成工艺较为复杂，生产成本较高，使2-甲基-3-三氟甲基苯胺成为制约氟尼辛葡甲胺生产成本的主要因素。而美国专利US4172095公开一种合成2-甲基-三氟甲基苯胺的方法是以3-三氟甲基苯胺为原料，先与二甲基亚砜缩合，继而发生重排，还原得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺，该方法的主要缺点是重排时没有位置选择性，生成两种混合物，而且量上差别不大，需要精馏提纯，而且收率特别低。美国另一项专利US4831193公开方法的缺点是反应中用到价格较贵的三甲基溴化亚砜，而且正丁基锂用量大，收率低， 成本高。另外，国外还有的方法中，没有商业化的起始原料，正丁基锂用量也大，成本高、收率低，这些方法的收率从观%_50%不等。
技术实现思路
本专利技术的目的是，提供，它采用对甲苯磺酸为起始原料，从而解决了现有技术的不足，提高目标产物的收率。本专利技术为实现上述目的，通过以下方案实现，包括下述步骤①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸取对甲基苯磺酸及65%硝酸在98%硫酸中反应生成 3-硝基-4-甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸、98%硫酸与65%硝酸的物料用量摩尔比为1:5. 5 6. 5:1. 1 1. 3 ；②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸在步骤①中的3-硝基-4-甲基苯磺酸中加入溴及冰醋酸，反应生成3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸，3-硝基-4-甲基苯磺酸与溴的质量比为1:0. 6 1 ；3-硝基-4-甲基苯磺酸与冰醋酸质量体积比为1 :2 4 ；③制备2-硝基-6-溴甲苯在步骤②中的3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸中加入稀硫酸、醋酸钠及水，加热至95°C -100°C，脱磺酸基得到2-硝基-6-溴甲苯，3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸与醋酸钠和40%硫酸的质量比为1:0. 2 0. 4: 0. 3 0. 6 ；3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸与水质量体积比为1 :3 10 ；④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯在步骤③的2-硝基-6-溴甲苯中加入正丁基锂及四氯化碳反应后得到2-硝基-6-三氯甲基甲苯，2-硝基-6-溴甲苯中与正丁基锂和四氯化碳的摩尔比为1:1 1. 5: 2 3 ；⑤制备2-硝基-6-三氟甲基甲苯在步骤④中的2-硝基-6-三氯甲基甲苯中加入氟化钾在N，N- 二甲基甲酰胺中反应得到2-硝基-6-三氟甲基甲苯，氟化钾与2-硝基-6-三氯甲基甲苯的摩尔比为3 10:1 ；⑥制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺在步骤⑤中加入5%钯炭及甲醇，在35°C下，氢化还原，除去催化剂，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺，2-硝基-6-三氟甲基甲苯和甲醇质量体积比为1 :2 5 ;2_硝基-6-三氟甲基甲苯与5%钯炭质量比为1 :0. 02 0. 05 ；合成路线为权利要求1. ，其特征在于包括下述步骤①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸取对甲基苯磺酸及65%硝酸在98%硫酸中反应生成 3-硝基-4-甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸、98%硫酸与65%硝酸的物料用量摩尔比为1:5. 5 6. 5:1. 1 1. 3 ；②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸在步骤①中的3-硝基-4-甲基苯磺酸中加入溴及冰醋酸，反应生成3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸，3-硝基-4-甲基苯磺酸与溴的质量比为1:0. 6 1 ； 3-硝基-4-甲基苯磺酸与冰醋酸质量体积比为1 :2 4 ；③制备2-硝基-6-溴甲苯在步骤②中的3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸中加入稀硫酸、醋酸钠及水，加热至95°C -IOO0C，脱磺酸基得到2-硝基-6-溴甲苯，3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸与醋酸钠和40%硫酸的质量比为1:0. 2 0. 4: 0. 3 0. 6 ;3_硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸与水质量体积比为1 :3 10 ；④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯在步骤③的2-硝基-6-溴甲苯中加入正丁基锂及四氯化碳反应后得到2-硝基-6-三氯甲基甲苯，2-硝基-6-溴甲苯中与正丁基锂和四氯化碳的摩尔比为1:1 1. 5: 2 3 ；⑤制备2-硝基-6-三氟甲基甲苯在步骤④中的2-硝基-6-三氯甲基甲苯中加入氟化钾在N，N- 二甲基甲酰胺中反应得到2-硝基-6-三氟甲基甲苯，氟化钾与2-硝基-6-三氯甲基甲苯的摩尔比为3 10:1 ；⑥制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺在步骤⑤中加入5%钯炭及甲醇，在35°C下，氢化还原，除去催化剂，得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺，2-硝基-6-三氟甲基甲苯与甲醇质量体积比为1 :2 5 ；2-硝基-6-三氟甲基甲苯与5%钯炭质量比为1 :0. 02 0. 05 ；合成路线为2.根据权利要求1所述的，其特征在于所述步骤⑥中加入反应溶剂，所述的溶剂为甲醇、乙醇或冰醋酸的任一种，2-硝基-6-三氟甲基甲苯与溶剂的质量体积比为1:2 5。3.根据权利要求1所述的，其特征在于所述步骤⑥中加入催化剂，催化剂为5%钯碳、二氧化钼或亚铬酸铜的任一种，2-硝基-6-三氟甲基甲苯与催化剂的质量体积比为1:0. 02 0. 05。4.根据权利要求1所述的，其特征在于具体步骤如下①制备3-硝基-4-甲基苯磺酸将IOOkg对甲基苯磺酸和319kg浓硫酸置入反应釜中，搅拌1. 5小时，同时在搅拌中缓慢加入65%浓硝酸61. mcg，搅拌时保持温度30-40°C，加完后，保持30-40°C继续搅拌1小时，得到反应混合物；然后把反应混合物倒入IOOkg冰和 200L水的混合液中，用二氯甲烷2 X 500L萃取，合并二氯甲烷层，用水2 X 500L洗涤，有机相用IOkg无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到淡黄色油3-硝基-4-甲基苯磺酸lMkg，收率 92% ；②制备3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸将步骤①中的IMkg3-硝基-4-甲基苯磺酸加入到230L冰醋酸中，加热至70°C，滴加69kg液溴，保温70°C反应12小时，冷却至室温， 加入600L冰水，搅拌，过滤，用冷水2 X 230L洗涤，干燥得到3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸 130kg，收率 84% ；③制备2-硝基-6-溴甲苯将步骤②中的130kg3-硝基-4-甲基-5-溴苯磺酸，以及39kg醋酸钠，58. 5kg 40%硫酸加入到390L纯化水中，90°C下反应M小时，冷却至5°C， 抽滤，滤饼用冷水2X300L充分洗涤，减压干燥得淡黄色2-硝基-6-溴甲苯85. 7kg,收率 90% ；④制备2-硝基-6-三氯甲基甲苯(4. 1)将步骤③的85. 7kg 2-硝基-6-溴甲苯溶在900L干燥四氢呋喃溶液中，在氮气保护下冷却至0°C，然后滴加1. 6M正丁基锂的己烷溶液180L，控制滴加速度，以保持内温升温不超过10°C为准，滴加完本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱安国，方明峰，刘全才，孔梅，吴连勇，
申请(专利权)人：齐鲁动物保健品有限公司，齐鲁晟华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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