二茂铁甲酸衍生物、制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开一种二茂铁甲酸衍生物、制备方法及其用途，其为式(I)所示的二茂铁甲酸衍生物及其盐或溶剂化物及其药物组合物。其中：Z选自‑O‑或‑NH‑；R选自2‑氟、2‑溴、3‑溴、2,4,6‑三甲基、4‑叔丁基、4‑乙基、2‑甲氧基、3‑甲氧基、2‑三氟甲基、4‑硝基或4‑氰基，n为0‑5的整数，R可以相同或不同。本发明专利技术还提供式(I)化合物、制备方法及医药用途，该类化合物具有抗肿瘤活性，可以作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。

Two ferrocene acid derivatives, preparation method and application thereof

The invention discloses a two ferrocene acid derivatives, preparation method and use thereof, the type (I) two ferrocene acid derivatives and their salts or solvates and pharmaceutical compositions shown. Where: Z is selected from O or NH; R is selected from 2 fluorine, bromine, bromine 2 3, 2,4,6 three, 4 methyl tert Ding Ji, 4 ethyl, 2 methoxy, 3 methoxy 2, three, 4 fluorine methyl nitro or 4 cyano, N 0 5 integer, R can be the same or different. The present invention also provides compounds of formula (I), a preparation method, and a pharmaceutical use thereof, which have antitumor activity and can be used as a candidate drug or lead compound for the treatment of diseases such as tumors, cancers, etc..

【技术实现步骤摘要】
二茂铁甲酸衍生物、制备方法及其用途
本专利技术涉及一类结构新颖的含异噁唑杂环的二茂铁甲酸衍生物及含该类衍生物的药物组合物及其用途。具体而言，该类二茂铁甲酸衍生物对肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT-116和乳腺癌细胞株MCF-7具有较强的抑制活性。可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的药物或先导化合物。
技术介绍
癌症已成为世界范围内最重要的致死性疾病。癌症可于任何年龄在各种器官及组织中发生，导致死亡的主要癌症种类有：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌等。近年来，肺癌成为发病率最高的恶性肿瘤。根据世界卫生组织(WHO)统计：2008年全世界被诊断为肺癌的人数为1,600,000人，占癌症总发病人数的13%，死亡人数1,400,000例，占癌症总死亡人数的18%(JemalA,etal.CACancerJ.Clin.2011,61:69-90)；2010年，美国新增肺癌患者222,520人，死亡人数157,330例，其中死于非小细胞肺癌(NSCLC)患者占肺癌总死亡人数的85%(JemalA,etal.CACancerJ.Clin.2010,60:277-300)。从我国近年来城乡前10位恶性肿瘤构成来看，肺癌已代替肝癌成为我国首位致死的恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤死亡的22.7%(SheJ,etal.Chest.2013,143(4):1117-1126)。乳腺癌是全世界妇女目前面临的最为常见的癌症,每年约有138万乳腺癌新发病例及45.8万例死亡。据报道：美国每年新增232,340例乳腺癌患者。2011年，美国有接近40,000女性死于乳腺癌；印度每年有100,000新增乳腺癌患者被确诊，而且每28位女性中有1位会患乳腺癌(YadavDK,etal.Curr.Med.Chem.2014,21(9):1160-1170)；在我国，乳腺癌也成为女性最常见的癌症，截止2008年，我国总计有169,452例新发乳腺癌患者，449,08例死亡，分别占世界的12.2%和9.6%。我国乳腺癌全年检出人数是欧洲(2008年共计332,000例，总人口四亿九千八百万)的一半，与美国(2008年共计182,000例，总人口三亿零四百万)基本相当。如果这一趋势保持不变，到2021年，我国乳腺患者将高达250万，发病率将从不到60例/10万女性(年龄在55岁到69岁之间)增加到超过100例/10万女性(FanL,etal.LancetOncol.2014,15:e279-289)。就全球来看，女性患乳腺癌数量在不断增加，乳腺癌对妇女的生存造成巨大威胁。结肠癌和直肠癌统称大肠癌，是消化道常见恶性肿瘤，发病率呈上升趋势，平均每年递增2%，在欧美国家病死率居肿瘤死亡的第2位，2003年美国大肠癌新发展病例数和死亡率均居第3位(徐富星.国际消化病杂志.2006,26(6):365-366)。近年来我国大肠癌的发病率以极快的速度上升，就全国范围而言，大肠癌已上升至恶性肿瘤发病的第4位，在一些经济发展较快的城市中，如上海已高居第2位(李德録,等。中国肿瘤.2011,20(6):413-418)。然而大部分癌症患者发觉病情时已是中期至晚期，临床治疗总体效果较差，尤其是多药耐药性的不断出现，使得癌症的治疗困难重重。因此，开发出活性高、副作用低的新型抗癌药物来满足临床的需求迫在眉睫。二茂铁（Ferrocene）是一种具有独特的夹心结构化合物，二价铁离子被夹在两个平面环之间互为交错构型。二茂铁及其衍生物因其自身的特点：(1)芳香性，能发生取代反应，易进行修饰；(2)亲脂性，能够通过细胞膜与细胞内的各种酶相互作用；(3)低毒性，能够在体内进行代谢。二茂铁衍生物在医学领域显示出广泛的药理活性，尤其是在抗肿瘤领域药理活性尤为突出：A.Rosenefeld等研究表明二茂铁修饰的顺铂衍生物具有相当强的抑制白血病活性，而且其肾毒比cis-DDP低的多(A.Rosenfeld,etal.Inorg.Chim.Acat.1992,201:219)；E.W.Neuse等人研究表明二茂铁衍生物具有独特的抗肿瘤、抗癌活性(E.W.Neuse.J.Inorga.Organoment.PolymersandMaterials.2005,15(1):3-32)；X.F.Huang等合成了一系列含吡唑环的二茂铁衍生物，活性研究表明部分化合物具有比5-氟尿嘧啶强的抗癌活性(X.F.Huang,etal.J.Organomet.Chem.2012,706-707:113-123)；W.Liu等合成了一系列二茂铁脲衍生物，活性研究表明部分化合物具有较强的抑制HIV-1蛋白酶活性(W.Liu,etal.Appl.Organomet.Chem.2012,26:189-193)；美国专利申请8426462B2公开了含芳香环的二茂铁衍生物对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231和前列腺癌细胞株PC-3具有很强的抑制活性。二茂铁作为抗肿瘤药物设计合成的先导化合物(E.W.Neuse.J.Inorg.Organoment.P.2005,15(1):3-32;S.S.Braga,etal.Organometallics,2013,32:5626-5639)。异噁唑杂环是一种具有潜在生物活性的药效团，通常被引入药物分子以提高活性。在我们前期研究中，我们将异噁唑杂环引入二茂铁母核，合成了一系列结构新颖的含异噁唑杂环的二茂铁衍生物，并研究了其初步的体外抑肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT-116和乳腺癌细胞株MCF-7活性，结果表明大部分化合物对A549，HCT116和MCF-7细胞株具有很强的抑制活性(雍建平，等.申请公开号CN103601762A)。基于前期良好的研究基础，为了丰富该类化合物的种类，我们继续设计合成该类含异噁唑杂环的二茂铁甲酸衍生物，以期发现新的抗癌先导化合物或候选化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供了如式(I)所示的含异噁唑杂环的二茂铁甲酸衍生物及其制备方法用途。其能体外抑大肠癌细胞株HCT-116、人肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7研究结果表明：该类化合物对大肠癌细胞株HCT-116、人肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7具有较强的抑制活性。可作为抗癌药物的候选化合物或先导化合物。本专利技术通过如下的技术方案实现：一种式(I)所示的含异噁唑杂环的二茂铁甲酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或组合物或溶剂化物：(I)其中：R选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；n为0-5的整数。当n大于1时，R可以为相同或不同的基团。Z选自NR1，S或O，其中R1为氢或C1-6烷基；根据本专利技术的优选技术方案，式(I)中：Z优选为NH或O；R选氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、硝基或三氟甲基，n优选为1或2或3。根据本专利技术的优选技术方案，式(I)中：R优选为2-氟、2-溴、3-溴、4-乙基、4-叔丁基、2,3,5-三甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、2-三氟甲基、4-硝基、4-氰基。根据本专利技术，所述式(I)所示的二茂铁甲酸衍生物优选为下述任一种化合物：。式(I)所示的二茂铁甲酸衍生物，可以分别选择与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。其中术语“药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的二茂铁甲酸衍生物及其盐

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的二茂铁甲酸衍生物及其盐(I)其中：R选自卤素，C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷基或硝基；n为0-5的整数。2.根据权利要求1所述的二茂铁甲酸衍生物及其盐，其特征在于，Z选自NH或O；R选自氟、溴、甲基、叔丁基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氰基或硝基，n选1、2或3。3.根据权利要求1所述的二茂铁甲酸衍生物及其盐，其特征在于，R选2-氟、2-溴、3-溴、2,4,6-三甲基、4-叔丁基、4-乙基、2-甲氧基、3-甲氧基、2-三氟甲基、4-硝基或4-氰基。4.根据权利要求1-3任一项所述的二茂铁甲酸衍生物及其盐，其特征在于，所述二茂铁甲酸衍生物及其盐选自下述的任一种化合物：。5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任一所述的二茂铁甲酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或至少有一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂；优选地，所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为制剂形式，优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述的制剂选自片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。7.权利要求1-4任一所述的二茂铁甲酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤/癌症的药物中的应用。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤或癌症选自：膀胱癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，乳腺癌，胃癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：雍建平，卢灿忠，
申请(专利权)人：厦门稀土材料研究所，
类型：发明
国别省市：福建,35