二氨基吩噻嗪的治疗用途制造技术

本发明专利技术总的涉及用于利用二氨基吩噻嗪类化合物治疗或预防疾病例如认知障碍的方法和物质。具体而言，本发明专利技术涉及具有优化的药代动力学性质的治疗，并意图提供旨在改善二氨基吩噻嗪类化合物对于认知或ＣＮＳ方面的效益（相对于例如血液学作用）的剂型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及利用二氨基吩噻嗪治疗或预防疾病(例如认知障碍)的方法和 物质。具体而言，本专利技术涉及具有优化的药代动力学性质的治疗。
技术介绍
现有技术中已证明3，7_ 二氨基吩噻嗪(DAPTZ)化合物可抑制T蛋白聚集，并 破坏PHF结构，以及逆转PHF核心的蛋白水解稳定性(参见W096/30766，F Hoffman-La Roche)。这些化合物被披露用于治疗和预防各种疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease, AD)和lewy小体病(Lewy BodyDisease)，所述化合物包括甲基硫堇鐺氯化物 (methylthioninium chloride, MTC，，)。W096/30766描述，在口服的场合，约50 约700mg、优选约150 约300mg的日剂量，其被分割成优选1-3个单位剂量。在神经变性障碍领域中关于吩噻嗪的其它公开内容包括W0 02/075318和TO 2005/030676。在本领域中已知，DAPTZ化合物可呈有电荷形式(氧化型)和无电荷形式(还原 或“白色(leuko)”形式)。还已知它们的细胞吸收不同。此外，已知上述化合物在某些剂 量下理论上会有不良的血液学作用和其它副作用。W002/055720(The University Court of the University of Aberdeen) i寸ife了 还原形式的二氨基吩噻嗪化合物在具体用于治疗各种蛋白质聚集性疾病中的用途，尽管其 所披露的内容主要涉及的是t蛋白病。W0 02/055720讨论了基于DiSanto和Wagner的 J Pharm Sci 1972，61 :1086_1090 和 1972，61 :1090_1094 以及 Moody 等人的 Biol Psych 1989，26 :847-858对人、狗和鼠的尿排泄数据组的研究的初步的药代动力学模型。TO 02/055720 进一步指出，亚甲蓝(methylene blue)在静脉注射给药(iv administration) 之后穿过血脑屏障的唯一形式是还原形式。基于W0 02/055720中二氨基吩噻嗪的还原形 式的体外活性，还给出了建议的日剂量是3. 2-3. 5mg/kg, 20mg剂量每天三次，50mg剂量每 天三次或者100mg剂量每天三次，并联合给药2倍毫克比的抗坏血酸，由此实现在摄入前有 超过90%的还原(reduction)。然而，W0 02/055720并未提供整合了血中浓度数据(例如Peter等人(2000)Eur J Clin Pharmacol 56 :247_250所述的数据)的模型，也未提供得到了临床试验数据确认 的模型。事实上，正如下文所述，就终端清除半衰期(terminal elimination half-life) 而言，Peter等人的数据与早先DiSanto和Wagner的数据是矛盾的。May 等人(Am J Physiol Cell Physiol, 2004, Vol. 286,pp. C1390-C1398)证明人 类红细胞还原和吸收MTC是依次的，也就是说MTC本身不被细胞所吸收，而是穿过细胞膜的 MTC还原形式被细胞所吸收。May等人还显示吸收速度是酶依赖性的，并且MTC和还原型 MTC均在细胞中得以浓集(还原型MTC —旦进入细胞内即发生再平衡，从而形成MTC)。然而，对DAPTZ化合物(例如MTC)及其制剂的合适治疗剂量的优化，具体对所期望的活性的优化或者使副作用最小化是棘手的问题。其主要障碍之一是缺少合适的药代动 力学模型。由此可见，提供这样的模型从而教导解决一个或多个上述问题将对本领域作出贝献。先前提交的未公布的申请PCT/GB2007/001103公开了包括如下的化合物 通过与例如MTC的比较，可认为这些化合物是稳定的还原形式。PCT/GB2007/001103给出了包含20 300mg的该专利中所述的DAPTZ化合物的 剂量单位，例如30 200mg，如30mg、60mg、100mg、150mg、200mg。所述DAPTZ化合物的合适 剂量建议为每天约lOOng至约25mg(更常见为约1 y g至约10mg) /千克受试者体重，例如 100mg，3 次 / 天；150mg，2 次 / 天；200mg，2 次 / 天。甲基硫堇鐺氯化物(“MTC”)是正在开发用于治疗AD及相关痴呆的专卖治疗制品 (名为“rember ”)的活性成分。在已进行的一项临床试验中，其在轻度和中度AD的50周 时间的治疗中已显示了疗效。利用该临床试验的结果，本专利技术的专利技术人开发了一种全新的整合药代动力学模 型，其适用于DAPTZ化合物(包括但不限于MTC)的人口服给药。该模型对于那些决定就安 全性和功效而言最优的口服剂量的参数的定义具有重要的意义，而且隐含着开发新的认知 障碍治疗模式的可能。该新模型已显示了其准确性，因为它可预示尿排泄，并可正确地预示 脑组织区室(braintissue compartment)的动力学，后者得到了对猪的研究结果的证实。简而言之，临床试验显示MTC具有两种全身性药理学作用认知作用和血液学作 用，但令人预料不到的是，这两种作用是可分离的。具体而言，认知作用不显示单调的剂量 响应关系，而血液学作用则显示单调的剂量响应关系。本专利技术的专利技术人提出，这两种药理学 活性由两种不同的物质引起以无电荷的白色-MT形式被吸收的MTC引起有益的认知活性， 而以氧化的二聚物形式被吸收的MTC引起血红蛋白的氧化。因为这些作用在机理上是迥异 的，可以分别对它们加以操纵，从而使治疗活性的(对认知有效的)物质的生物利用度最大 化。因此，这些发现对氧化型DAPTZ化合物和白色-DAPTZ化合物的给药有深刻的意 义，例如通过优化与具体药物的相关给药方案和制剂而使治疗活性最大化并因此降低副作用。氧化型DAPTZ化合物-谏溶形式从图31A可看出，随着30分钟时胶囊溶出百分数(percentage capsuledissolution)降至低于20%，预测功效急剧丧失。该现象确认了速溶对于治疗活 性是关键的；该现象可以这样来解释在对甲基硫堇鐺(MT)部分以其治疗活性形式的吸收中，胃所起的作用是关键的。具体地，根据延迟溶出假说(delayed dissolution hypothesis)，血液学副作用 是由MT的一种独特的形式造成的。该形式被假定是一种二聚物，小肠和肠道后段(lower gut)中的碱性条件易于其形成。因此，临床试验中观察到的血液学副作用是研究所用的明 胶胶囊制剂(尤其是其溶解速率——参见图7)的特定结果，而不是MT部分自身的固有特 性_如果它是通过胃吸收的话。因此，在设计MTC或其它DAPTZ化合物的改进制剂中，达到预定功效的关键在于 下面这个要求在标准条件下，所考察的医药品(即片剂或胶囊)在30分钟内的溶出大于 50%。因此，在一方面本申请公开了一种治疗患者的认知障碍或CNS障碍的方法，其中 所述障碍是用DAPTZ化合物可治疗的障碍。该方法包括使所述患者口服包含呈氧化形式的所述DAPTZ化合物作为活性成分 的剂量单位，其中所述剂量单位在标准条件下于30分钟内释本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防患者的认知障碍或ＣＮＳ障碍的方法，其中所述障碍是对３，７－二氨基吩噻嗪（ＤＡＰＴＺ）类化合物治疗敏感的障碍，该方法包括对所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述ＤＡＰＴＺ类化合物作为活性成分的剂量单位，其中所述剂量单位在标准美国／欧洲药典溶出条件下于３０分钟内释出至少５０％的所述活性成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-10-3 60/960,544一种治疗或预防患者的认知障碍或CNS障碍的方法，其中所述障碍是对3，7-二氨基吩噻嗪(DAPTZ)类化合物治疗敏感的障碍，该方法包括对所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ类化合物作为活性成分的剂量单位，其中所述剂量单位在标准美国/欧洲药典溶出条件下于30分钟内释出至少50％的所述活性成分。2.权利要求1的方法，其中所述剂量单位可提高所述DAPTZ类化合物相对于其血液学 作用的认知效益或CNS效益。3.权利要求1或2的方法，其中所述剂量单位可提高在胃中的吸收，从而使在小肠和肠 道后段的碱性条件下易于发生的DAPTZ 二聚体形成最小化。4.权利要求1 3中任一项的方法，其中所述剂量单位包含小于120、100或70mg，任 选地40-70mg的DAPTZ类化合物，并且给药3次/天或4次/天。5.一种治疗或预防患者的认知障碍或CNS障碍的方法，其中所述障碍是对3，7_二氨基 吩噻嗪(DAPTZ)类化合物治疗敏感的障碍，该方法包括对所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ类化合物作为活性成 分的剂量单位，其中所述剂量单位是胃滞留的。6.权利要求5的方法，其中所述胃滞留的剂量单位停留在胃中至少30分钟，任选地至 少1、2、3、4、5、6、8、12小时或更长。7.权利要求5或6的方法，其中所述胃滞留的剂量单位包含至少50、60、70、80、90或 IOOmg的DAPTZ类化合物。8.权利要求5 7中任一项的方法，其中所述胃滞留的剂量单位包含⑴具有生物粘 附性和漂浮于胃内容物上的倾向的颗粒；或者(ii)膨胀系统，在⑴或(ii)的情况下以便 在摄入后达到大于15mm的尺寸。9.一种治疗或预防患者的认知障碍或CNS障碍的方法，其中所述障碍是对3，7_二氨基 吩噻嗪(DAPTZ)类化合物治疗敏感的障碍，该方法包括对所述患者口服施用包含呈稳定结晶还原形式的所述DAPTZ类化合物作 为活性成分的剂量单位。10.权利要求9的方法，其中所述剂量单位是100 IOOOmg还原型DAPTZ类化合物的 延迟释放制剂。11.权利要求9或10的方法，其中所述延迟释放制剂在1小时、2小时、3小时、4小时、 5小时、6小时、7小时或8小时内释放小于< 50%。12.权利要求9 11中任一项的方法，其中所述延迟释放制剂包含不超过5重量％的 氧化型DAPTZ类化合物。13.权利要求1 12中任一项的方法，其中所述认知障碍或CNS障碍是τ蛋白病。14.权利要求13的方法，其中所述τ蛋白病的治疗是这样的所述DAPTZ类化合物导 致与所述疾病状态相关的τ蛋白聚集的抑制，并且导致患者或受试者的脑中的τ蛋白聚 集体的溶解。15.权利要求14的方法，其中所述认知障碍或CNS障碍选自阿尔茨海默病、匹克病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞痴呆、连锁于17号染色体的帕金森综合征、去抑制-痴呆_帕 金森综合征_肌萎缩复征、苍白球_脑桥_黑质变性、关岛型痴呆-ALS综合征、苍白球_黑 质-Iewy小体变性和皮质-基底变性。16.权利要求1 14中任一项的方法，其中所述认知障碍或CNS障碍是轻度认知缺损。17.权利要求1 12中任一项的方法，其中所述认知障碍或CNS障碍是突触核蛋白病， 其任选为帕金森病、Iewy小体痴呆、多系统萎缩症、药物诱发的帕金森综合征或纯自主神经 功能衰竭(PAF)。18.权利要求1 17中任一项的方法，其中所述患者是被认为具有高于平均水平的血 液学障碍风险的患者，其中所述DAPTZ类化合物本可加重所述血液学障碍的效应。19.权利要求18的方法，其中所述患者是已知或被认为患有下述疾病的患者血红蛋 白病，其任选为镰刀形红细胞病、地中海贫血、高铁血红蛋白症；贫血，其任选为溶血性贫 血；血液学恶性肿瘤，其任选为淋巴瘤、骨髓瘤、浆细胞瘤或白血病；凝血病，其任选为血友 病。20.权利要求1 19中任一项的方法，其中所述剂量单位以含有所述DAPTZ类化合物 和药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物的方式提供。21.权利要求1 20中任一项的方法，其中所述药物组合物用于联合治疗，并且除包括 所述DAPTZ类化合物之外还包括选自下列的其它活性成分胆碱酯酶抑制剂；NMDA受体拮 抗剂；毒蕈碱受体激动剂；或者淀粉样前体蛋白向淀粉样蛋白的转化的抑制剂。22.权利要求1 21中任一项的方法，其中所述DAPTZ类化合物选自具有下述结构式 的化合物或其药用的盐、混合盐、溶剂化物和水合物 其中R1、R2、R4、R6、R8和R9各自独立地选自 -H；-F ；-Cl ；-Br ；-I ； -OH ；-OR ； -SH ；-SR ； -NO2;-C( = 0)R；-C( = 0) OH ；-C( = 0) OR ；-C( = 0)NH2 ；-C( = 0)NHR ；-C( = 0) NR2 ；_C( = 0) NRniRn2 ； -NH2 ；-NHR ；-NR2 ；-NRniRn2 ；-NHC ( = 0) H ；-NRC ( = 0) H ；-NHC ( = 0) R ；-NRC ( = 0) R ； -R；其中每个R独立选自未经取代的脂肪族(V6烷基；经取代的脂肪族(V6烷基； 未经取代的脂肪族c2_6烯基；经取代的脂肪族c2_6烯基； 未经取代的c3_6环烷基；经取代的c3_6环烷基； 未经取代的C6,碳芳基；经取代的C6,碳芳基； 未经取代的C5,杂芳基；经取代的C5,杂芳基； 未经取代的C6,碳芳基-Ch烷基；经取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基； 其中在每个-NRniRn2基团中独立地，Rn1和Rn2与它们所连接的氮原子一起形成具有3-7 个环原子的环；并且其中如果存在-NR3naR3nb基团，则在每个-NR3naR3nb基团中rSNA和各自独立地选自-H；未经取代的脂肪族(V6烷基；经取代的脂肪族(V6烷基；未经取代的脂肪族c2_6烯基；经取代的脂肪族c2_6烯基；未经取代的c3_6环烷基；经取代的c3_6环烷基；未经取代的C6,碳芳基；经取代的C6,碳芳基；未经取代的C5,杂芳基；经取代的C5,杂芳基；未经取代的C6,碳芳基-Ch烷基；经取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基；或R3na和R3nb与它们所连接的氮原子一起形成具有3-7个环原子的环；并且其中如果存在=NRi基团，则在每个=NRi基团中，Ri独立选自-H 未经取代的脂肪族(V6烷基；经取代的脂肪族(V6烷基；未经取代的脂肪族c2_6烯基；经取代的脂肪族c2_6烯基；未经取代的c3_6环烷基；经取代的c3_6环烷基；未经取代的C6,碳芳基；经取代的C6,碳芳基；未经取代的C5,杂芳基；经取代的C5,杂芳基；未经取代的C6,碳芳基-Ch烷基；经取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基；并且其中如果存在-NR7naR7nb基团，则在每个-NR7naR7nb基团中R 和R 各自独立地选自-H；未经取代的脂肪族(V6烷基；经取代的脂肪族(V6烷基；未经取代的脂肪族c2_6烯基；经取代的脂肪族c2_6烯基；未经取代的c3_6环烷基；经取代的c3_6环烷基；未经取代的C6,碳芳基；经取代的C6,碳芳基；未经取代的C5,杂芳基；经取代的C5,杂芳基；未经取代的C6,碳芳基-Ch烷基；经取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基；或R7na和R7nb与它们所连接的氮原子一起形成具有3-7个环原子的环；并且其中如...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳德M维奇克，戴蒙J维奇克，约翰MD斯托里，查尔斯R哈林顿，
申请(专利权)人：维斯塔实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：SG[新加坡]