本发明专利技术涉及新型取代的５－氨基吡唑、其制造方法、其独自或结合用于治疗和／或预防疾病的用途及其用于制造治疗和／或预防疾病用的药品的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的5-氨基吡唑及其用途本 申请涉及新型取代的5-氨基吡唑、其制造方法、其独自或结合用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制造治疗和/或预防疾病用的药品的用途。腺苷(一种嘌呤核苷)存在于所有细胞中并在许多生理学和病理生理学刺激的作用下释放。在腺苷_5’ -单磷酸酯(AMP)和S-腺苷同型半胱氨酸的降解过程中形成腺苷并可以经由转运子或在细胞损坏后从细胞中释放。也可经由腺嘌呤核苷酸的nucletidase催化降解产生细胞外腺苷。随后，通过结合到特异性受体上，已释放的腺苷起到类激素物质或神经递质的作用。但是，细胞外腺苷的浓度显著波动并取决于器官和特定组织上的应力水平。因此，在缺血或缺氧病症中，腺苷的细胞外浓度显著提高。随后，腺苷通常具有细胞保护作用，例如增加供氧或减缓相关器官的代谢。通过特异性受体介导腺苷的作用，所述特异性受体细分成迄今已知的四种亚型 Al、A2a、A2b和A3。这些受体属于G蛋白偶联受体族，其以七个跨膜结构域为特征。而Al 和A3受体偶联到Gi-蛋白上，这抑制腺苷酸环化酶并因此造成细胞内cAMP含量的降低， A2a和A2b受体经由Gs-蛋白活化腺苷酸环化酶，这造成细胞内cAMP增加。腺苷受体也可偶联到其它信号转导体系，例如磷脂酶C上。因此，Al受体的活化也可造成钾通道的刺激或钙通道的抑制。根据本专利技术，“腺苷受体_选择性配体”是指选择性结合到一个或多个腺苷受体亚型上并在这样做时模仿腺苷的作用(腺苷激动剂)或阻断其作用(腺苷拮抗剂)的物质。可通过这些物质对细胞系的作用测定上述受体选择性，其在用相应的cDNA稳定转染后表达各自的受体亚型(Olah Μ. E, Ren H.，Ostrowski J.，Jacobson K. A.和 Stiles G.L. Cloning, expression, and characterization of the unique bovine Al adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis, J. Biol. Chem. 1992，267，10764-10770，其公开内容全文经此引用并入本文)。可通过细胞内信使cAMP的生物化学测量来检测这些物质对此类细胞系的作用(Klotz N. , Hessling J. , Hegler J. , Owman C. , Kull B. , Fredholm B. B.禾口 Lohse J. M. Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes -characterization of stably transfected receptors in CHO cells., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998，357，1-9, 其公开内容全文经此引用并入本文)。与腺苷受体亚型的选择性相互作用提供广谱治疗潜力，例如，心血管系统中心率、 收缩力和血压的调节、肾功能和呼吸系统、免疫系统的调节以及对中枢神经系统和细胞生长的一些功會b的作用(jacobson K. A 禾口 Gao Z.， Adenosin receptors as therapeutic targets, Nature Reviews Drug Discovery 2006， 5， 247—264)。腺苷Al受体在脑(例如皮层、海马状突起)中强表达，但也表达在外围器官和组织， 如心脏、肾脏、肺或脂肪细胞中。在肾脏中，腺苷Al受体决定性地参与体液和电解质平衡的控制。在前肾小球微循环中、在肾小球中、在肾小球旁器中以及在收集管和髓袢中表达Al受体。肾中Al受体的活化导致肾小球滤过率和肾血流下降。由入球微动脉的血管收缩和由主要对肾小球血管阻力的自动调节负责的管球反馈机制(TGF)的抑制引起这些作用(Welch J. W.，Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165-170)。在各种动物研究和人临床试验中显示，通过选择性Al拮抗剂抑制Al受体是促尿酸排泄、促尿钠排泄和留钾利尿的。此外，肾小球滤过率不受腺苷Al受体拮抗剂影 口向(Vallon V.， Miracle C.禾口 Thomson S.， Adenosine and kidney function: potential implications in patients with heart failure, Eur. J. Heart Failure 2008，10，176-187)。在急性和慢性肾衰竭的各种动物模型中也可表现出Al拮抗剂通过保持肾小球滤过率和肾血浆流量而发挥的肾保护作用(Welch J.W.，Current Opinion in Pharmacology 2002，2， 165-170 ；Nagashima K.，Kusaka H.禾口 Karasawa Α.， Protective effects of KW—3902， an adenosine Al receptor antagonist, against c i splat in-induced acute renal failure in rats. Jpn. J. Pharmacol. 1995, 67， 349-357 ；Kalk P.，Eggert B.，Relle K.，Godes Μ.，Heiden S.，Sharkovska Y.， Fischer Y. , Ziegler D. , Bielenberg G. W.禾口 Hocher B. The denosine Al receptor antagonist SLV 320 reduces myocardial fibrosis in rats with 5/6 nephrectomy without affecting blood pressure. Brit. J· Pharmacol. 2007，151，1025-1032)。在心力衰竭患者中常常观察到肾功能的下降。治疗是使用髓袢利尿药，例如速尿， 但这造成肾小球滤过率下降并因此造成心力衰竭患者的病症的不合意并发症。此外，利尿剂抵抗是心力衰竭患者的不良预后的另一指征。选择性Al拮抗剂因此尤其适合治疗急性失代偿性心力衰竭和慢性心力衰竭。此夕卜，它们可用于肾病和其它肾脏病，例如急性和慢性肾衰竭和慢性肾功能不全中的肾保护。在WO 2004/050651、WO 2005/086656、WO 2005/112923 和 WO 2007/027842 中公开了用于治疗糖尿病的各种种类的取代的5-氨基吡唑。WO 93/19054描述了作为杀真菌剂的芳基氨基吡唑。在JP 07-285962中提出吡啶氧基吡唑作为除草剂。WO 2008/008286公开了取代吡唑作为用于治疗肥胖症的ghrelin受体拮抗剂。本专利技术面临的问题是提供充当腺苷Al受体的有力和选择性拮抗剂并因此适用于疾病治疗和/或预防的新型化合物。本专利技术涉及通式(I)本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）的化合物，和它们的盐、溶剂合物和该盐的溶剂合物 （Ｉ），其中Ｑ代表苯基或吡啶基，Ｒ１代表氢、氰基、（Ｃ１－Ｃ３）－烷基、三氟甲基、（Ｃ１－Ｃ３）－烷氧基或三氟甲氧基，Ｒ２代表苯基、萘基或５－或６－元杂芳基， 其中苯基、萘基和５－或６－元杂芳基可以被１或２个彼此独立地选自卤素、氰基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，Ｒ３代表羟基羰基、氨基羰基、氰基氨基羰基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基磺酰基氨基羰基、二唑啉酮基或四唑－５－基， 其中二唑啉酮基可以被甲基取代基取代，Ｒ４代表氢、卤素、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，Ｒ５代表氢、卤素、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，Ｒ６代表下式的基团其中＊是指与该吡唑的连接点，环Ｕ代表苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基， 其中苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基可以被１至３个彼此独立地选自卤素、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、三氟甲基、羟基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基和三氟甲氧基的取代基取代， 其中针对这些部分的（Ｃ１－Ｃ４）－烷基和（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基可以被１或２个彼此独立地选自羟基和（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基的取代基取代，且环Ｖ１代表稠合到环Ｕ上的苯基环或稠合到环Ｕ上的５－或６－元杂芳基环， 其中所述苯基环和所述５－或６－元杂芳基环可以被１至４个彼此独立地选自卤素、氰基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、三氟甲基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、三氟甲氧基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基羰基、氨基、单－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基和二－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基的取代基取代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L巴法克，
申请(专利权)人：拜耳先灵制药股份公司，
类型：发明
国别省市：DE
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