本发明专利技术提供了如式(I)所示的化合物及其制备方法，以及所述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有治疗活性的4-氨基喹唑啉杂环化合物及其制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及所述化合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
癌症/恶性肿瘤是人类健康的主要威胁之一，大多数肿瘤都与外界环境因素相关，全世界每年有500万人以上死于癌症。虽然现在已有一些治疗办法，如外科手术、放疗、化疗等可使患者治愈，但治愈率不高。目前，使用化学药物预防及治疗是制服肿瘤的最有效方法之一。表皮生长因子受体(EGFR)信号传导通路在肿瘤细胞的生成、增殖和生存方面起着重要的作用。因此，EGFR—直是抗肿瘤药物的一个重要的靶标。目前为止，体内外的试验和临床研究显示，作为一种有前景的抗肿瘤药物，EGFR-TK抑制剂无论是单独应用还是同化放疗联合都表现出显著的抗肿瘤作用。已经上市的抗肿瘤药物如吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等是第一代EGFR-TK抑制剂。临床实践中发现，肿瘤患者对第一代EGFR-TK抑制剂的敏感性较低，约10%的北美患者和约20%的亚洲患者对它们有响应。目前，第二代已进入临床试验阶段。第二代EGFR抑制剂的一个优点是它们与靶标不可逆地共价结合，这样，药物就能作用到表皮生长因子信号转导通路的整个环节，并提高药物的阻断效率。这种不可逆性结合能够杀死那些对第一代EGFR抑制剂耐药的肿瘤细胞。另一个优点是多靶性。肿瘤细胞的信号传导具有多样性，第二代EGFR抑制剂除了阻止EGFR信号转导通路以外，还可以阻止像HER-2这样的ErbB家族的信号转导通路。第二代EGFR抑制剂在临床I和II期中的试验结果是有吸引力的，特别是正在II期临床试验的 BIBW2992。随着作用机制的进一步阐明，将会有更多的此类药物进入临床，为肿瘤的治疗提供更为广阔的发展空间。例如，W00250043、US20050085495、US20090306378等专利申请描述了类似BIBW2992的化合物，它们具有重要药理学性质，尤其是对通过酪氨酸激酶所介导的讯号传递具有抑制效果以及对通过表皮生长因子受体(EGF-R)所介导的讯号传递具有抑制效果。因此，这些化合物特别适用于治疗肿瘤疾病、肺部与呼吸道疾病以及胃肠道、胆管与胆囊疾病。本专利技术人基于多靶点酪氨酸激酶抑制剂的开发，设计并合成新的4-氨基喹唑啉化合物，其通过抑制肿瘤血管生成，不可逆地抑制EGFR和相关HER-2以及抑制细胞有丝分裂的各种途径，从而用于治疗肿瘤疾病。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供新的4-氨基喹唑啉杂环化合物。本专利技术的另一个目的是提供含有上述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术的再一个目的是提供上述化合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤优选为由蛋白络氨酸激酶介导的疾病，例如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌等。根据本专利技术的一个方面，提供式(I)所示的化合物权利要求1.式⑴所示的化合物2.如权利要求I所述的化合物，其中， R1和R2独立地表示氢、C1^4烷氧基、硝基、氨基、酰胺基；或者 R1、R2独立地表示X-(CH2)n-R4 其中X表示O或S ;η表示O到4的整数；R4表示氢、CV4烷基、C^4烷氧基、3-四氢呋喃基、吗啉基、4-四氢吡喃基、2-吡咯基、噁唑啉基、噻唑基或噻吩基；或者， R1、R2独立地表示3.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自 N-{4--喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(CXM-Ol)；(E) -N- {4- ~7~甲氧基-喹唑啉-6-基} _4_ (二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(CXM-02)； (E) -N- {4- ~7~乙氧基-喹唑啉-6-基} _4_ (二甲基胺基)-丁 -2-烯酰胺(CXM-03)；7- (2-甲氧基乙氧基)-N--6-硝基-喹唑啉-4-胺(CXM-04)； (E)-N-{4-_7_(3_甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基} -4- ( 二甲基胺基)-丁 -2-烯酰胺(CXM-05)； N-{4--7-(2_甲氧乙氧基)_喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(CXM-06)； N-{4--7--喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(CXM-07)； (E) -N- {4--7--喹 唑啉-6-基} -4- ( 二甲基胺基)-丁 -2-烯酰胺(CXM-08)； (E) -N- {7--4- -喹唑啉-6-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-09)； (E) -N- {4- -7-(腈基)-喹唑啉-6-基} _4_ 二甲基胺基-丁-2-烯酰胺(CXM-IO)； (E) -N- {7--4--喹唑啉-6-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-11)； (E) -N- {4--喹唑啉-6-基} -4- 二甲基胺基-丁-2-烯酰胺(CXM-12)； N-{4--7-甲氧基-喹唑啉-6-基}_丙烯酰胺(CXM-13)； N- {4--7-乙氧基-喹唑啉_6_基}-丙烯酰胺(CXM-14)； N- {7--4--喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(CXM-15)； N- {4--7-腈基-喹唑啉_6_基}-丙烯酰胺(CXM-16)； N- {7--4--喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(CXM-17)； N-{4--喹唑啉-7-基}-丙烯酰胺(CXM-18)；(E) -N- {4--6-甲氧基-喹唑啉-7-基} _4_ 二甲基胺基-丁-2-烯酰胺(CXM-19)； (E) -N- {4- _6_乙氧基-喹唑啉-7-基} -4- 二甲基胺基-丁-2-烯酰胺(CXM-20)； (E)-N-{4-_6_(2_甲氧基乙氧基)-喹唑啉-7-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-21)； Ν-{4--6-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-7-基}-丙烯酰胺(CXM-22)； N-{4--6--喹唑啉-7-基}-丙烯酰胺(CXM-23)；(E) -N- {4--6--喹唑啉-7-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-24)； (E) -N- {6- -4- -喹唑啉-7-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-25)； (E) -N- {4- -6-腈基-喹唑啉-7-基} _4_ 二甲基胺基-丁-2-烯酰胺(CXM-26)； (E) -N- {6--4--喹唑啉-7-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-27)； (E) -N- {4--喹唑啉-7-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-28)； N-{4--6-甲氧基-喹唑啉-7-基}_丙烯酰胺(CXM-29)； N-{4--6-乙氧基-喹唑啉-7-基}_丙烯酰胺(CXM-30)； N- {6--4--喹唑啉-7-基}-丙烯酰胺(CXM-31)； N-{4--6-腈基-喹唑啉-7-基}_丙烯酰胺(CXM-32)； N-{6--4--喹唑啉-7-基}-丙烯酰胺(CXM-33)。4.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物为互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐的形式。5.如权利要求4所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为所述化合物与酸形本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)所示的化合物：其中，R1和R2独立地表示氢、卤素、C1?4烷基、卤素取代的C1?4烷基、C1?4烷氧基、卤素取代的C1?4烷氧基、腈基、酯基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、苯基或CH3SO2CH2CH2NHCH2?Ar；其中Ar表示苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和噻唑基，并且Ar可被一个或两个选自卤素、C1?4烷基和C1?4烷氧基的基团取代；或者R1、R2独立地表示：X?(CH2)n?R4其中X表示N、O或S；n表示0到6的整数；R4表示氢、C1?4烷基、卤素取代的C1?4烷基、C1?4烷氧基、卤素取代的C1?4烷氧基、呋喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡啶基、噁唑啉基、噻唑基或噻吩基；或者R1、R2独立地表示：其中R5表示H、N，N?二甲基胺基甲基、N，N?二乙基胺基甲基或N，N?二丙基胺基甲基；R3表示氢或C1?4烷基。FDA00002363991300011.jpg,FDA00002363991300012.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：唐田，于琳，冯汉林，严启新，王兵，王志国，朱丹，陈红，
申请(专利权)人：深圳海王药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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