4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶的制备方法，包括于丙二酸二乙酯中投入浓硝酸和浓硫酸进行硝化，得到2-硝基-丙二酸二乙酯；将2-硝基-丙二酸二乙酯，在12N的盐酸作用下，与乙脒盐酸盐环合成2-甲基-5-硝基-4,6-二羟基嘧啶；对2-甲基-5-硝基-4,6-二羟基嘧啶用氯化亚砜作氯化剂进行氯化采用雷尼镍氢化还原；将上述得到的产物与乙酰咪唑酮缩合得到产品。本发明专利技术反应时间短，收率高，收率在80%以上；反应过程在常压下进行，操作简便；产品的生产成本低廉，且无含磷废水产生，三废较少。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及ー种具有嘧啶结构和咪唑结构的化合物领域，特别是涉及4、6- ニ氯-2-甲基-5- (I-こ酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶化合物的制备方法。
技术介绍
莫索尼定是应用广泛的抗高血压药物。近几年来，国际市场对莫索尼啶中间体的需求量越来越大，正以每年20%的速度递增。 传统方法以こ脒盐酸盐为原料，经环合、硝化、氯化、还原、加成脱水、醇解成盐，合成产物，总产率为24. 8%。在氯化反应中，以三氯氧磷为氯化剂，产率为92. 8%。在还原反应中，以铁粉为还原剂，完成反应后进行水蒸气蒸馏。该方法存在固有缺陷(1)先环合后硝化，导致收率降低；(2)氯化工艺以三氯氧磷为氯化剂，投料量过大，蒸馏回收三氯氧磷能耗大，车间卫生要求高；(3)还原エ艺采用“铁粉”为还原剂，是已经被淘汰的エ艺，铁泥的废水量大，污染严重，环保压カ大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种成本低，环境友好，三废污染物排放少的4、6_ ニ氯-2-甲基-5- (I-こ酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制备方法。本专利技术的技术解决方案是ー种4、6_ ニ氯-2-甲基-5- (I-こ酰-2-咪唑啉_2_基)氨基嘧啶的制备方法，其特征是依次包括如下步骤(I)于丙ニ酸ニこ酯中投入浓硝酸和浓硫酸，于20 60°C进行硝化，得到2-硝基-丙ニ酸ニこ酯；(2)将2-硝基-丙ニ酸ニこ酷，在12N的盐酸作用下，与こ脒盐酸盐环合成2-甲基-5-硝基-4，6- ニ羟基嘧啶；(3)对步骤(2)得到的2-甲基-5-硝基-4，6- ニ羟基嘧啶用氯化亚砜作氯化剂进行氯化，氯化温度控制在30 80°C ;(4)采用雷尼镍氢化还原；(5)将步骤(4)得到的产物与こ酰咪唑酮缩合得到产品4、6_ ニ氯-2-甲基-5- (I-こ酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶化合物。步骤(I)对丙ニ酸ニこ酯硝化时，丙ニ酸ニこ酷、浓硝酸、浓硫酸三者的摩尔比为I:I 50:I 50。步骤(2)中2-硝基-丙ニ酸ニこ酷、こ脒盐酸盐、盐酸三者的摩尔比为1:1 10:1 30。步骤(3)在用氯化亚砜作氯化剂时，2-甲基-4，6-ニ羟基-5-硝基嘧啶与氯化亚砜的摩尔比为l:f 10。步骤(4)中催化剂与2-甲基-4，6- ニ氯-5-硝基-嘧啶的摩尔比为0. 01 10:1。步骤(5)是在ニ氯亚砜存在下进行，且步骤(4)得到的产物与こ酰咪唑酮、ニ氯亚砜三者的摩尔比为1:1-3:1-5。本专利技术的化学合成反应方程式如下COOC2H5COOC2H5 W H2/—■—變—> ON-HC7 COOC2H5COOC2H5 OH COOC2H5 NH.HCI ノ；ふ、ノ NO2 / // HCI N グ 《2) NO^-HC+ NO —HG_ COOC2H5xNH2叫入N 入 OH OHClCl N^Y"N。2 SOCl2n^Y^NQ2 Raney-Ni/rfH3C N OHH3C ヽ N, ClH3C N OH ClCl (4)Raney-Ni/hf H ClHC|I~Nv (5)叫 I—N\SOCI2 N^k/NH^\NA=0fH3C/^N^S'OH ^ Ar本专利技术生产路线为硝化、环合、氯化、还原、对接等5步，并自产酰化物。反应时间短，收率高，收率在80%以上；反应过程在常压下进行，操作简便；产品的生产成本低廉，且无含磷废水产生，三废较少。下面结合实施例对本专利技术作进ー步说明。具体实施例方式ー种4、6_ ニ氯-2-甲基-5- (I-こ酰_2_咪唑啉_2_基)氨基嘧啶的制备方法，依次包括如下步骤(I)于丙ニ酸ニこ酯中投入浓硝酸和浓硫酸，于20 60°C (例20°C、40°C、60°C)进行硝化，得到2-硝基-丙ニ酸ニこ酯；(2)将2-硝基-丙ニ酸ニこ酯，在12N的盐酸作用下，与こ脒盐酸盐环合成2_甲基-5-硝基-4，6- ニ羟基嘧啶；(3)对步骤(2)得到的2-甲基-5-硝基_4，6_ ニ羟基嘧啶用氯化亚砜作氯化剂进行氯化，氯化温度控制在30 80°C (例30°C、55°C、80°C )；( 4 )采用雷尼镍氢化还原；(5)将步骤(4)得到的产物与こ酰咪唑酮缩合得到产品4、6_ ニ氯-2-甲基-5- (I-こ酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶化合物。步骤(I)对丙ニ酸ニこ酯硝化时，丙ニ酸ニこ酷、浓硝酸、浓硫酸三者的摩尔比为1:1 50:1 50 (例 1:1:1、1:25:25、1:50:50)。步骤(2)中2-硝基-丙ニ酸ニこ酷、こ脒盐酸盐、盐酸三者的摩尔比为1:1 10:1 30 (例 1:1:1、1:5:15、1:10:30)。 步骤(3)在用氯化亚砜作氯化剂时，2-甲基-4，6-ニ羟基-5-硝基嘧啶与氯化亚砜的摩尔比为I: I 10 (例I: I、1:5、1:10)。步骤(4)中催化剂与2-甲基-4，6-ニ氯-5-硝基-嘧啶的摩尔比为0.01 10:1(例 0. 01:1、5:1、10:1)。步骤(5)是在ニ氯亚砜存在下进行，且步骤(4)得到的产物与こ酰咪唑酮、ニ氯亚砜三者的摩尔比为 1:1-3:1-5 (例 1:1:1、1:3:5、1:2:3)。权利要求1.一种4、6_ 二氯-2-甲基-5-(1-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制备方法，其特征是依次包括如下步骤 (1)于丙二酸二乙酯中投入浓硝酸和浓硫酸，于20 60°C进行硝化，得到2-硝基-丙二酸二乙酯； (2)将2-硝基-丙二酸二乙酯，在12N的盐酸作用下，与乙脒盐酸盐环合成2-甲基-5-硝基-4，6- 二羟基嘧啶； (3)对步骤(2)得到的2-甲基-5-硝基-4，6-二羟基嘧啶用氯化亚砜作氯化剂进行氯化，氯化温度控制在30 80°C ; (4)采用雷尼镍氢化还原； (5)将步骤(4)得到的产物与乙酰咪唑酮缩合得到产品4、6_二氯-2-甲基-5- (I-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶化合物。2.根据权利要求I所述的4、6_二氯-2-甲基-5- (I-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制备方法，其特征是步骤(I)对丙二酸二乙酯硝化时，丙二酸二乙酯、浓硝酸、浓硫酸三者的摩尔比为I: I 50:1 50。3.根据权利要求I或2所述的4、6_二氯-2-甲基-5- (I-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制备方法，其特征是步骤(2)中2-硝基-丙二酸二乙酯、乙脒盐酸盐、盐酸三者的摩尔比为1:Γ 0:Γ30ο4.根据权利要求I或2所述的4、6_二氯-2-甲基-5- (I-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制备方法，其特征是步骤(3)在用氯化亚砜作氯化剂时，2-甲基-4，6-二羟基-5-硝基嘧啶与氯化亚砜的摩尔比为I: f 10。5.根据权利要求I或2所述的4、6_二氯-2-甲基-5- (I-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制备方法，其特征是步骤(4)中催化剂与2-甲基-4，6- 二氯-5-硝基-嘧啶的摩尔比为O. 01 10:1。6.根据权利要求I或2所述的4、6_二氯-2-甲基-5- (I-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制备方法，其特征是步骤(5)是在二氯亚砜存在下进行，且步骤(4)得到的产物与乙酰咪唑酮、二氯亚砜三者的摩尔比为1:1-3:1-5。全文摘要本专利技术公开了一种，包括于丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4、6？二氯？2？甲基？5？（1？乙酰？2？咪唑啉？2？基）氨基嘧啶的制备方法，其特征是：依次包括如下步骤：（1）于丙二酸二乙酯中投入浓硝酸和浓硫酸，于20～60℃进行硝化，得到2？硝基？丙二酸二乙酯；（2）将2？硝基？丙二酸二乙酯，在12N的盐酸作用下，与乙脒盐酸盐环合成2？甲基？5？硝基？4,6？二羟基嘧啶；（3）对步骤（2）得到的2？甲基？5？硝基？4,6？二羟基嘧啶用氯化亚砜作氯化剂进行氯化，氯化温度控制在30～80℃；（4）采用雷尼镍氢化还原；（5）将步骤（4）得到的产物与乙酰咪唑酮缩合得到产品4、6？二氯？2？甲基？5？（1？乙酰？2？咪唑啉？2？基）氨基嘧啶化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：符爱清，
申请(专利权)人：符爱清，
类型：发明
国别省市：