一种新型吩噻嗪衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种新型吩噻嗪衍生物及其制备方法与应用，生物医药技术领域。本发明专利技术具体公开了结构通式I化合物及其药学上适用的盐，可用作近红外荧光分子探针，还提供了该分子探针的制备方法以及它们的应用。本发明专利技术荧光分子结构新颖、灵敏度、选择性好、光稳定性好。该分子与Aβ(1‑42)聚集体有很好的亲合力，同时能够很好地抑制β‑淀粉样蛋白的自聚合。因此，它们不仅能应用于Aβ蛋白斑块的成像，而且也能用于治疗阿茨海默症。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药
，特别涉及一种新型吩噻嗪衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)是一种恶性神经退行性疾病，病因迄今未明，目前尚无治愈的特效药物或方法。AD的特征在于认知功能例如记忆、思考、理解、计算、语言、学习能力以及判断能力的逐渐降低，当降低到足以影响个人日常生活行为时确诊为痴呆。据统计目前中国患者超过560万，并随着人口老龄化进程呈快速增长的态势。AD不仅严重危害老年人的健康，而且还给患者家属带来沉重的精神负担，为社会带来巨大的健康危机，更对经济造成巨大的影响，因而引起人们的普遍关注。越来越多的研究表明，早在AD症状出现前10～20年，大脑中的病理改变已经发生。针对AD的病理机制目前主要有3种假说:淀粉样蛋白沉积、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles)以及胆碱能神经元退行性病变。其中“淀粉样级联假说”被人们广泛认可。该假说认为：在AD发生的早期，β-淀粉样蛋白(Aβ,主要是Aβ40和Aβ42)逐渐聚合沉积形成淀粉样斑块，引发tau蛋白磷酸化和神经纤维缠结，最终导致神经元丢失、退化和痴呆。由于AD发病隐蔽性强，病程缓慢，逐渐发展且不可逆，等根据临床症状可以做出诊断时，往往患者基本己处于中晚期，发病后15-25年由于多种并发症而导致死亡。现有的治疗方案只能起到缓解症状，对于疾病均不能取得明显的治疗疗效和改善作用。如果能尽早发现病症，及时治疗，能起到事半功倍的作用。因此研究和开发针对Aβ斑块的诊断试剂，对于在分子水平研究AD的病理生理过程，以及为疾病的早期诊断和治疗提供依据显得尤为迫切。分子成像技术对患者创伤小，在分子水平上具有高敏感性，很有希望为AD早期诊断和治疗提供有效依据。磁共振成像(MRI)、正电子发射断层成像(PET)、单光子发射计算机断层显像(SPECT)和近红外荧光(NIRF)成像均能够提供AD脑部变化的信息，具有进行人和动物模型的AD诊断潜力。MRI只有在AD患者脑萎缩发生后才能检测的到，而此时脑组织早已发生了病理学改变。目前，应用于AD患者早期诊断的主要是PET和SPECT成像的Aβ探针。但PET/SPECT成像成本高、有放射性危险、采集数据耗时长、核发射正电子半衰期短且同位素可用性狭窄。然而，近红外荧光(NIRF)成像方法具有许多优点：(1)灵敏度高，可实现微弱信号的检测；(2)检测安全，不接触放射性元素；(3)无需耗时，数据采集过程中实时成像；(4)成本适中，无需昂贵的设备和技术高超的人员；(6)NIRF探针具有较深的组织穿透距离且能大大减少活体组织及自发发光对成像的干扰。近年来近红外荧光(NIRF)成像技术的发展相当迅速，大大加快了对AD研究的步伐。迄今为止，已有一些关于检测Aβ斑块的近红外荧光探针的报道，如噁嗪类衍生物(AOI987)，噻吩类衍生物(NIAD)，姜黄素类衍生物(CRANAD)，硼二吡咯亚甲基类衍生物(BODIPY)，氨基萘-2-氰基丙烯酸酯类衍生物(ANCA)，共轭π电子链类(DANIRs)。但目前，用于阿尔茨海默氏病淀粉样蛋白β斑块近红外荧光(NIRF)成像探针仍处于临床前研究阶段。
技术实现思路
为克服上述现有技术中存在的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种吩噻嗪衍生物。所述的吩噻嗪衍生物可用于阿尔茨海默氏病淀粉样蛋白β斑块成像的新型近红外荧光分子探针，同时能对β-样淀粉蛋白聚合具有抑制作用，而用于治疗阿茨海默症。本专利技术的另一目的在于提供上述吩噻嗪衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述吩噻嗪衍生物的应用。本专利技术的吩噻嗪衍生物不仅可作为近红外荧光分子探针用于阿尔茨海默氏病淀粉样蛋白β斑块成像，还可应用于该病的治疗。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种吩噻嗪衍生物，具有如式Ⅰ所示通式：其中：R1为H、Cl或N(CH3)2中的一种；R2为H、N(CH3)2、Et或tBu中的一种；R3为CH3；m为整数1或2；n为整数1，2或3。所述的吩噻嗪衍生物，包括由上述式Ⅰ的吩噻嗪衍生物在醇溶液中与盐酸、醋酸、三氟乙酸制备相应的盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐。上述的吩噻嗪衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)中间体醛化合物2，3，4的制备：吩噻嗪或2-氯吩噻嗪甲基化之后，经维尔斯迈尔－哈克反应引入醛基，得到化合物2，再经磷叶立德反应引入一个烯烃键，得到化合物3，重复同样的反应再引入一个烯烃键，最后得到化合物4；(2)中间体5的制备：甘氨酸乙酯，叔丁酯盐酸盐或3-氨基丙酸乙酯，叔丁酯与2,2'–(硫代羰基(硫))二乙酸进行缩合反应，得到中间体5；(3)化合物6，7，8，9，10的制备：10-甲基-10H-吩噻嗪-3-甲醛的8位取代的化合物2与中间体5进行Knoevenagel缩合反应，得到化合物6和9；在酸性条件下脱酯反应，化合物6和9转化成酸7和10；在卡特缩合剂存在条件下，化合物7与二甲胺反应形成酰胺8，其中R1，R2，R3，m，n与权利要求1中相同；(4)化合物11，12，13，14的制备：参照步骤(3)中有关的反应，(E)-3-(10-甲基-10H-吩噻嗪-3-基)丙烯醛的8位取代的化合物3与中间体5进行Knoevenagel缩合反应，得到化合物11和13；在酸性条件下脱酯反应，化合物11和13转化成酸12和14，其中R1，R2，R3，m，n与权利要求1中相同；(5)化合物15，16，17，18的制备：同样参照(3)中有关的反应，(2E,4E)-5-(10-甲基-10H-吩噻嗪-3-基)戊-2,4-二烯醛的化合物4与中间体5进行Knoevenagel缩合反应，得到化合物15和17；在酸性条件下脱酯反应，化合物15和17转化成酸16和18，其中R1，R2，R3，m，n与权利要求1中相同；上述产物的化合物6-18任意一项皆为目标产物吩噻嗪衍生物。所述步骤(1)的中间体醛化合物2，3，4的制备，具体步骤如下：从商品化的吩噻嗪，2-氯吩噻嗪出发，与碘甲烷在氢化钠碱性条件作用下生成10-甲基吩噻嗪(1a)、2-氯-10-甲基吩噻嗪(1b)，反应溶剂采用N,N-二甲基甲酰胺，在室温反应2小时，生成白色固体产物；化合物1b与二甲胺在三(二亚苄基丙酮)二钯的催化下，通常用2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯做配体，碳酸铯作为碱，二氧六环作为溶剂，在氩气保护下120摄氏度反应7h后提纯可得到化合物1c；在氩气保护下,化合物1(1a，1b，1c)与三氯氧磷和干燥的N,N-二甲基甲酰胺反应回流10个小时，即得接上一个醛基的黄色产物2(2a，2b和2c)；反应溶剂选用N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或氯仿,所得产物可经柱层析或重结晶提纯；以三(3,6-二氧杂庚基)胺为相转移催化剂，碳酸氢钠/碳酸钠饱和溶液体系为碱性介质，以二氯甲烷为反应溶剂，化合物2a和2b与(1,3-二氧戊环-2-基)甲基三苯基溴化瞵回流反应20h，经柱层析或重结晶提纯后，得到橘黄色产物3a和3b；之后用上述同样的反应方法化合物3a可以转化成橘黄色产物4a，反应化学方程式如式Ⅱ所示：所述步骤(2)的中间体5的制备，具体步骤如下：2-(4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酸或丙酸酯中间体5的制备：从商品化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吩噻嗪衍生物，其特征在于：具有如式Ⅰ所示通式：其中：R1为H、Cl或N(CH3)2中的一种；R2为H、N(CH3)2、Et或tBu中的一种；R3为CH3；m为整数1或2；n为整数1，2或3。

【技术特征摘要】
1.一种吩噻嗪衍生物，其特征在于：具有如式Ⅰ所示通式：其中：R1为H、Cl或N(CH3)2中的一种；R2为H、N(CH3)2、Et或tBu中的一种；R3为CH3；m为整数1或2；n为整数1，2或3。2.根据权利要求1所述的吩噻嗪衍生物，其特征在于：包括由权利要求1中的吩噻嗪衍生物在醇溶液中与盐酸、醋酸、三氟乙酸制备相应的盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐。3.权利要求1所述的吩噻嗪衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)中间体醛化合物2，3，4的制备：吩噻嗪或2-氯吩噻嗪甲基化之后，经维尔斯迈尔－哈克反应引入醛基，得到化合物2，再经磷叶立德反应引入一个烯烃键，得到化合物3，重复同样的反应再引入一个烯烃键，最后得到化合物4；(2)中间体5的制备：甘氨酸乙酯，叔丁酯盐酸盐或3-氨基丙酸乙酯，叔丁酯与2,2'–(硫代羰基(硫))二乙酸进行缩合反应，得到中间体5；(3)化合物6，7，8，9，10的制备：10-甲基-10H-吩噻嗪-3-甲醛的8位取代的化合物2与中间体5进行Knoevenagel缩合反应，得到化合物6和9；在酸性条件下脱酯反应，化合物6和9转化成酸7和10；在卡特缩合剂存在条件...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈惠雄，帕斯卡·道，郭启辉，叶飞飞，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44