嗪基类异黄酮化合物、药物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了噁嗪基类异黄酮化合物及包含它的组合物，其制备方法及其作为治疗剂，具体是心保护剂、抗炎药、抗氧化剂和化疗药的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明嗪基类异黄酮化合物、药物及其应用 专利
本专利技术涉及噁嗪基类异黄酮化合物和包含它的组合物。本专利技术还涉及所述化合物的制备方法及其作为治疗剂，尤其是心保护剂、抗炎药和抗氧化剂，用于治疗或预防动脉粥样硬化、再狭窄及相关疾病和病症的应用。该化合物也可用作化疗药。
技术介绍
已知超过700种天然产生的异黄酮，其中一些的生物学性质具有潜在的治疗价值。然而，虽然对异黄酮及其衍生物进行的大量研究也累积了了解，但尚未实现对治疗应用的异黄酮化合物及其活性的全面认识。而且，仍然需要新的、改善的、或者至少可选的活性剂，用于治疗、预防、改善、防御和/或防止各种疾病和病症。 因此，需要新一代化合物，其具有对动物，尤其是人类健康和幸福重要的生理学特性，并且需要发现利用这些特性治疗、改善和预防疾病的新方法。重要的是，非常需要鉴别新的、改善的、更好的和/或可选的用于治疗、改善或预防血管和炎症疾病，尤其是与血管介入有关的再狭窄的药物组合物、试剂和方案。还需要用作心保护剂的化合物以及抑制内皮细胞中粘着分子的表达及相关活性的方法。 还需要能够对抗细胞增殖，包括癌症和相关疾病的化合物。进一步需要能够解决已知药物的一些不良副作用的化疗剂。还需要可被医师用来对抗许多和各种类型的癌症的疗法以及提供新的治疗手段以解决增殖细胞对现有化疗剂和治疗方案耐受性的问题。人们在广泛探索可与其他化学疗法协同起效的药剂。 专利技术概述 意外地，本专利技术发现了一类新的式(I)的-1，3-噁嗪基类异黄酮化合物，其具有重要的治疗活性，包括强效抗炎和抗氧化剂活性。因此，本专利技术的化合物可用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄、动脉粥样化形成、冠心病和相关病症。 因此，根据本专利技术的一方面，提供了式(I)的噁嗪基类异黄酮化合物及其药学上可接受的盐 式中， R1是烷基、环烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基或烷基芳基， R2、R3和R4独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)R9、OSi(R10)3、烷基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、巯基、烷硫基、硝基、氰基或卤素， R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基或卤素， R6是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基或卤素， R7是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基， R8是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基或卤素， R9是烷基、芳基或芳烷基， R10独立地是烷基或芳基， X是O、NR12(其中R12是烷基、芳基或芳烷基)、或S，优选O，和 划线 表示单键或双键， 其中烃取代基可任选地被烷基、卤素、酰氧基、羟基、卤素、烷氧基、甲硅烷氧基、硝基和氰基中的一个或多个所取代。 根据本专利技术的其他方面和实施方式，提供了噁嗪基类异黄酮化合物，包括下文所定义的子式(I-I)和(I-II)的化合物。 根据本专利技术的另一方面，提供了式(I)的化合物的制备方法， 式中， R1是烷基、环烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基或烷基芳基， R2、R3和R4独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)R9、OSi(R10)3、烷基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、巯基、烷硫基、硝基、氰基或卤素， R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基或卤素， R6是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基或卤素， R7是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基， R8是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基或卤素， R9是烷基、芳基或芳烷基， R10独立地是烷基或芳基， X是O、NR12(其中R12是烷基、芳基或芳烷基)、或S，优选O，和 划线 表示单键或双键， 其中烃取代基可任选地被烷基、卤素、酰氧基、羟基、卤素、烷氧基、甲硅烷氧基、硝基和氰基中的一个或多个所取代， 所述方法包括使式(II)的类异黄酮化合物与甲醛和伯胺R1-NH2反应形成式(I)的化合物 式(II)中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如上定义，划线 表示单键或双键， 式R1-NH2中，R1是可任选取代的烷基、环烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基或烷基芳基。 根据本专利技术的另一方面，提供了治疗、预防或改善疾病或病症的方法，该方法包括给予对象任选地与载体和/或赋形剂结合的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。 根据本专利技术的另一方面，提供了一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的应用。 根据本专利技术的另一方面，提供了用于治疗、预防或改善疾病或病症的药剂，所述药剂包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。 根据本专利技术的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药用载体、赋形剂、助剂和/或稀释剂。 根据本专利技术的另一方面，提供了用于递送活性剂的可植入的医疗器械，其中所述器械包含任选地与一种或多种其他活性剂结合的本专利技术噁嗪基化合物。在一个实施方式中，可植入的医疗器械是药物洗脱支架。 结合附图，通过以下说明书和权利要求书，可以明显看出本专利技术的这些和其他方面。 附图简要说明 附图说明图1a和1b描绘了化合物(1)和(2)对用LPS刺激的人单核细胞中TNFα合成的影响。 图2描绘了10μM测试化合物与LPS-刺激的RAW 264.7鼠巨噬细胞培育时，测试化合物相对于仅用运载体处理对细胞存活率的影响。 图3描绘了测试化合物相对于仅用运载体处理，对RAW 264.7鼠巨噬细胞中LPS-诱导的PGE2合成造成的平均变化。 图4描绘了测试化合物相对于仅用运载体处理，对RAW 264.7鼠巨噬细胞中LPS-诱导的TXB2合成造成的平均变化。 图5描绘了测试化合物相对于仅用运载体处理，对RAW 264.7鼠巨噬细胞中LPS-诱导的TNFα合成造成的平均变化。 图6描绘了测试化合物相对于仅用运载体处理，对RAW 264.7鼠巨噬细胞中LPS-诱导的NO合成造成的平均变化。 图7a、7b和7c描绘了相对于VCAM-1、ICAM-1和E-选择蛋白，化合物(1)和(2)对粘着分子mRNA表达的影响。 图8描绘了与10μM测试化合物培育后对HUVSMC增殖的影响。 图9a和9b分别描绘了化合物(1)和(2)对去甲肾上腺素收缩力的影响。 图10描绘了与10μM测试化合物培育对T细胞增殖和细胞因子产生的影响。 图11描绘了与10μM测试化合物培育对B细胞增殖和细胞因子产生的影响。 图12描绘了与10μM测试化合物培育对未受刺激的淋巴细胞增殖的影响。 图13a、13b、13c和13d描绘了在浓度1μM时检查测试化合物的PPARγ活性。数据来自四次单独试验。Rosi＝罗格列酮0.1μM。 图14比较了测试化合物对大鼠A7r5主动脉平滑肌细胞中胱冬酶-3/7活性的影响。 图15a、15b和15c比较了测试化合物对HUVSMC增殖的影响。 图16a和16b比较了测试化合物对A7r5大鼠主动脉平滑肌细胞增殖的影响。 图17a和17b比较了测试化合物对来自大鼠主动脉培养基的A10平滑肌细胞增殖的影响。 图18a本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的噁嗪基类异黄酮化合物，和其药学上可接受的盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　式中，　Ｒ↓［１］是烷基、环烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基或烷基芳基，　Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地是氢、羟基、ＯＲ↓［９］、 ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［９］、ＯＳｉ（Ｒ↓［１０］）↓［３］、烷基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、巯基、烷硫基、硝基、氰基或卤素，　Ｒ↓［５］是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基或卤素，　Ｒ↓［６］是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基 、硝基、氰基或卤素，　Ｒ↓［７］是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，　Ｒ↓［８］是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基或卤素，　Ｒ↓［９］是烷基、芳基或芳烷基，　Ｒ↓［１０］独立地是烷基或芳基，　Ｘ是Ｏ、Ｎ Ｒ↓［１２］或Ｓ，优选Ｏ，其中Ｒ↓［１２］是烷基、芳基或芳烷基，和　划线＊＊＊表示单键或双键，　其中烃取代基可任选地被烷基、卤素、酰氧基、羟基、卤素、烷氧基、甲硅烷氧基、硝基和氰基中的一个或多个所取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A希顿，N库马，C沃克尔，
申请(专利权)人：诺沃根研究控股有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[]