本发明专利技术包括式Ⅰ的化合物；其中Ｒ↓［１］、Ｘ、Ｚ、ｎ和ｍ具有本文所述的任意值，以及所述化合物的盐、包含所述化合物的组合物、以及包括给药所述化合物的治疗方法。所述化合物是ＰＤＥ４功能抑制剂并可用于改善动物的认知功能。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PDE4抑制剂的用于治疗的哌嗪类相关申请的交叉参考本申请是非临时申请37 C.F.R. § 1.53(b),基于37 C.F.R. gll9(e)要求 2006年2月28日提交的美国临时专利申请序列号60〃77，291的优先权， 其全部公开在此通过引用明确地纳入本文。
技术介绍
据估计4-5百万美国人(约全部年龄人口的2%及65岁以上人群的15 W)患有某种形式和程度的认知功能衰退(cognitive failure)。认知功能衰退 (认知功能(可以通过其获取、保持和使用知识的过程)的功能障碍或丧失)的 发生通常与中枢神经系统(CNS)障碍或病症有关，所述中枢神经系统障碍或 病症包括与年龄有关的记忆缺陷、谵妄(有时称为急性精神错乱状态)、痴呆 (有时分类为阿尔茨海默或非阿尔茨海默型)、阿尔茨海默病、帕金森病、亨 延顿舞蹈病(舞蹈症)、智力低下(例如Rubenstein-Taybi综合征)、脑血管疾 病(例如中风、缺血)、情感障碍(例如抑郁)、精神障碍(例如精神分裂症、孤 独症(坎纳综合征)、神经症性障碍(neuroticdisorders)(即焦虑、强迫症)、注 意力缺陷障碍(ADD)、硬脑膜下血肿、正常压力脑积水、脑肿瘤、头或脑 创伤。认知功能障碍通常表现为一种或多种认知缺陷，所述认知缺陷包括记 忆缺陷(无能力学习新信息或回忆先前学习的信息)、失语症(语言和/或言语 障碍)、失用症(尽管运动功能完整但进行运动活动的能力受损)、失认症(尽 管感觉功能完整但不能识别或辨别物体)、执行功能(即计划、组织、排序、 抽象化)紊乱。认知功能障碍造成社交和/或职业机能的显著损害，其可能干扰个体进 行日常生活行为的能力并大大地影响个体生活的自主性和质量。因此，当 前需要可用于改善动物认知功能的化合物和方法。14磷酸二酯酶类(E.C. 3丄4.17)是一类催化3'，5'-环核苷酸的3'-磷酸二酯键 水解的酶。磷酸二酯酶4(PDE4)同工型(isoform)特异性地水解腺苷3',5'环一 磷酸酯(cAMP)以形成5'-腺苷一磷酸(5'-AMP)。 cAMP是已详细研究的细胞 内第二信使，已知其负责调节大量的细胞过程包括转录调节。已知受cAMP 的细胞内水平调节的一个信号传导途径是CREB途径。CREB途径负责调 节脑(包括海马)中的转录活性，其产生学习和记忆(特别是短期至长期记忆 的加强)所需的蛋白合成。已知PDE4的抑制改善了哺乳动物的认知功能， 包括情景记忆(contextual memory)及物体识另lJ(Tully等，7Vam,-e Aev/ews ZVwg D/scove/"_y， 2003， 2， 267-277;及Bamd等，Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95， 15020-15025)。还已显示改善了患有受损CREB功能的动物的记忆(参见 Bourtchouladze等，/VociVa,/Jcad5WUSA， 2003， 100， 10518-10522)。特别是在抗炎领域，许多公司已经投资开发特异性PDE4抑制剂以治 疗多种疾病(例如Rolipram 和ArifloTM)。这些治疗的常见副作用是引起呕 吐。因此，特别需要几乎不引起呕吐或不引起呕吐的抑制PDE4的化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及抑制PDE4并用于改善认知功能的化合物。因此，在一个 实施方案中，本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 15</formula>R,是H、 (CrQ)烷基、(d-C6)烷氧基、(C广C6)烷酰基、(d-C6)烷氧基 羰基、(C广C6)垸酰基氧基、(C3-Q)环烷基、(C3-C8)环垸基(d-Q)烷基、卤 代(CVC6)垸基、芳基、芳基(CVC6)垸基、芳基(d-C6)烷氧基、芳基(d-Q) 垸酰基、杂环(het)、杂环(C「C6)垸基、杂环(C!-C6)烷氧基或杂环(CrC6)烷 酰基；其中:n是1或2; m是1或2; W是O、 S或2个氢； X是O或N-Y-R4;Y是直接的键、-CH2-、 -C(-O)-、 -C(-S)画、-O-、画C(O)O-、画OC(O)-、 -C(=0)NRa-、 -S-、 -S(=0)-、 -5(=0)2-或-5(=0)2服:1-;R4是H、 (C广C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、(C广C6)烷酰基、羟基、(C3-C8)环烷基、(C3-Q)环烷基(d-C6)烷基、卤代(C「C6)烷基、羟基(d-C6)垸基、(C,-QO烷氧基羰基、羧基、芳基、芳基(Q-C6)烷基、杂环、NRdRe、 -C(K))NRdK、 NRdRe(d-C6)烷基或杂环(C广C6)垸基；Ra是H、 (d-C6)烷基、(C3-C8)环垸基、(C-C6)垸氧基(C2-C6)垸基或(C3-C8) 环烷基(CVC6)烷基；Z是被一个或多个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自(CrQ)烷基、卤代(C,-C6)垸基、(C3-C8)环垸基、(Q-C8)环烷基(d-C6)烷基、(Q-C6) 垸氧基、卤代(CVC6)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基及(C3-C8)环垸基(d-C6)烷氧基；或者Z是苯环，其稠合至饱和的、部分不饱和的或芳香族的单环或 双环系统，所述单环或双环系统包含约3-约8个选自碳、氧及NRb的原子， 其中Z的单环或双环系统任选地被一个或多个Rc取代，并且其中稠合至单 环或双环系统的苯环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自(C广C6)垸基、卤代(C广C6)垸基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C广C6)烷基、(CrC6)烷氧基、卤代(C2-C6)垸氧基、(CrC8)环垸基氧基和(C3-C8)环烷基(C广C6)烷氧基；Rb是不存在、H、 (CrC6)烷基、(C3-Q)环烷基、(CrC6)垸氧基(CVC6) 烷基或(C3-C8)环垸基(d-C6)烷基；Rc是(Q-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(d-C6)烷酰基、(d-C6)烷氧基羰基、(CrC6)垸酰基氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-Cs)环烷基(d-C6)烷基、卤代(C,-C6)垸基、芳基、芳基(CrC6)烷基、芳基(d-C6)院氧基、芳基(d-C6)烷酰基、杂环、杂环(d-C6)烷基、杂环(d-C6)烷氧基或杂环(d-Q)垸酰基；各个R^和Rj虫立地是H、羟基、(C广C6)烷基、(C2-C6)烯基、(CrC6) 炔基、(C!-C6)烷氧基、(C2-C6)烯氧基、(C2-C6)炔氧基、(d-Q)烷酰基、(CrC6)烷氧基羰基、(C3-Q)环烷基、(C3-Q)环烷基(d-C6)垸基、芳基、芳基(d-C6)烷基、NRfRg或芳基(d-C6)烷氧基；且各个Rf和Rg独立地是H、 (d-C6)垸基、(d-C6)垸氧基、(d-C6)烷酰基、(C广C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环垸基(C,-C6)垸基、芳基、芳 基(d-C6)烷基或芳基(d-C6)垸氧基；或者Rf和Rg与其连接的氮一起形成吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基(morpholino)或硫代吗啉基(thiom本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↓［１］是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］）烷酰基氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷酰基、杂环（ｈｅｔ）、杂环（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、杂环（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基或杂环（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷酰基； ｎ是１或２； ｍ是１或２； Ｗ是Ｏ、Ｓ或２个氢； Ｘ是Ｏ或Ｎ－Ｙ－Ｒ↓［４］； Ｙ是直接的键、－ＣＨ↓［２］－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［ａ］－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－或－Ｓ（＝Ｏ） ↓［２］ＮＲ↓［ａ］－； Ｒ↓［４］是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷酰基、羟基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、羧基、芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、杂环、ＮＲ↓［ｄ］Ｒ↓［ｅ］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［ｄ］Ｒ↓［ｅ］、ＮＲ↓［ｄ］Ｒ↓［ｅ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或杂环（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； Ｒ↓［ａ］是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷基或 （Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； Ｚ是被一个或多个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、（Ｃ↓［３］ －Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TP基南，AP卡普兰，
申请(专利权)人：海利空医疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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