结合sigma-1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供结合sigma‑1(σ1)受体的四羟基糠基哌嗪类化合物及其制备方法与应用。所述化合物的结构通式如式(I)所示：

Four hydroxy furfuryl piperazine compounds, combined with sigma 1 receptor preparation method and application thereof

The invention provides a combination of sigma 1 (sigma receptor 1) four hydroxy furfuryl piperazine derivatives and preparation method and application thereof. General structure of the compound of formula (I) shown: F, R, 18F, I or OCH2CH2F. Ligand compounds of the present invention four hydroxy furfuryl piperazine 1 sigma receptor with proper affinity and selectivity for 1 sigma receptor, is one of the few orders of magnitude with nanomolar affinity and low fat soluble receptor ligand of 1 sigma. When the type (I) R group compound in 18F, after the fluorine [18F] benzaldehyde two step labeled 18F markers have high rate, high radiochemical purity, with excellent biological properties, can be applied to PET imaging tracer, have broad prospects in clinical application.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及放射性药物化学及核医学
，具体地说，涉及一种结合sigma-1(σ1)受体的四羟基糠基哌嗪类化合物、其制备方法及应用。
技术介绍
sigma(σ)受体是不同于阿片受体的一种新型受体，包括sigma-1(σ1)和sigma-2(σ2)两种亚型。σ1受体在脑及周围器官如心脏、脾、肾、肝、卵巢、睾丸、胎盘等表达较高。其中，σ1受体在中枢神经系统的高表达及作用，也使得σ1受体与早老性痴呆、抑郁症、中风、药物成瘾等多种中枢神经系统疾病的治疗与诊断有关。以阿尔兹海默症(AD)为例，Jansen等人通过对死后AD病人的大脑进行放射性自显影，发现σ1受体在海马区的表达显著降低，而随后日本科学家通过对5名AD病人及5名健康年长人士的大脑进行[11C]SA4503的PET显像结果也显示了早期AD患者σ1受体的缺失，而多种σ1受体的激动剂被证实对AD症状具有缓解作用。此外，σ1受体在非小细胞肺癌及前列腺癌中也存在高表达。因此，除了对σ1受体配体药效团的研究，借助正电子发射计算机断层显像(PET)对活体脑内的σ1受体分布进行成像也成为药物研发、病理研究和临床诊断的重要手段。目前，进入临床试验阶段的σ1受体PET显像剂的研究仅有碳-11标记的SA4503。但由于C-11核素半衰期(T1/2＝20min)较短，其运输受到限制，需使用在线加速器，制约了其发展；而18F由于其具有适宜的半衰期(T1/2＝109min)，制备方便，且同样可用于PET无创、定量分析等优良性质，因此研究具有适宜亲和性及选择性，且在生物体内代谢性质优良的18F标记的σ1受体PET显像剂具有重要的临床应用前景和现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型的结合sigma-1(σ1)受体的四羟基糠基哌嗪类化合物及其制备方法。本专利技术的另一目的是提供上述四羟基糠基哌嗪类化合物在制备PET显像剂中的应用。为了实现本专利技术目的，本专利技术提供的结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物，所述化合物的结构通式如式(I)所示：其中，R为F、18F、I或-OCH2CH2F。本专利技术还提供所述的化合物制备方法，当R为F、I或-OCH2CH2F时，所述化合物的制备方法为：将式(II)化合物与四羟基糠基哌嗪溶于乙腈溶液中，加入碳酸钾和碘化钾，78-80℃搅拌回流过夜即得；其中，R为F、I或-OCH2CH2F。当R为F时，所述化合物的制备方法为：将式(II)化合物200-210mg与四羟基糠基哌嗪227mg溶于10-50mL乙腈溶液中，加入碳酸钾190mg及痕量碘化钾，78-80℃搅拌回流过夜即得。当R为-OCH2CH2F时，所述化合物的制备方法为：将式(II)化合物250-260mg与四羟基糠基哌嗪330mg溶于10-50mL乙腈溶液中，加入碳酸钾231mg及痕量碘化钾，78-80℃搅拌回流过夜即得。当R为I时，所述化合物的制备方法为：将式(II)化合物230-240mg与四羟基糠基哌嗪111mg溶于10-50mL乙腈溶液中，加入碳酸钾107mg及痕量碘化钾，78-80℃搅拌回流过夜即得。前述方法还包括将反应产物过滤后旋去乙腈，过硅胶柱进行纯化的步骤。纯化使用的淋洗剂为二氯甲烷和甲醇的混合液；优选二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1。本专利技术中所述痕量碘化钾是指1-2mg碘化钾。将上述制备的四羟基糠基哌嗪类化合物用放射性核素标记，可制成用于PET显像的示踪剂。当R为18F时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：S1、将4mg式(III)化合物溶于0.6-0.8mL二甲基亚砜与干燥后的18F-混合，140-145℃加热2.5-3min，反应液经稀释后过C18柱，用1-1.2mL二甲基亚砜淋洗后得到对氟[18F]苯甲醛；S2、将对氟[18F]苯甲醛和四羟基糠基哌嗪溶于二甲基亚砜中，加入乙酸及NaBH3CN，40-110℃反应3-5min即得。其中，S1中所述18F-为含有13mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷和1.1mg碳酸钾的K+[18F-]混合物，放射性活度10-1000mCi。本专利技术还提供所述结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物在制备PET显像剂/示踪剂中的应用。本专利技术进一步提供由所述结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物制备的PET显像剂。本专利技术提供的四羟基糠基哌嗪类σ1受体的化合物对于σ1受体具有适宜亲和力和选择性，是为数不多的具有纳摩尔数量级亲和力和低脂溶性的σ1受体配体之一。当式(I)化合物中R基团为18F时，经过对氟[18F]苯甲醛两步标记18F，具有较高的标记率，高的放射化学纯度，具备优良生物学性质，可应用于PET显像的示踪剂，具有广阔的临床应用前景。附图说明图1为本专利技术注射实施例5中18F标记的实施例4化合物后30min，该化合物在大鼠脑中的体内放射性自显影(0.4mL,24.6MBq)结果。(A)嗅球；(B)伏隔核；(C)大脑皮层；(D)纹状体；(E)扣带皮层；(F)颞叶皮层听觉区；(G)海马；(H)丘脑；(I)下丘脑；(J)中脑；(K)红核；(L)初级听觉皮层；(M)松果体；(N)纹状皮层；(O)脑桥；(P)蚓小叶；(Q)旁中央小叶；(R)延髓。图2为本专利技术注射18F标记的实施例4化合物后30min，该化合物在SAMP8及SAMR-1小鼠脑中的体内放射性自显影(0.1mL,10.0MBq)结果。(a)嗅球；(b)纹状体；(c)丘脑；(d)小脑；(e)皮层；(f)海马。具体实施方式以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。实施例1 结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物的合成(R为F)将四羟基糠基哌嗪(227mg,1.33mmol)，对氟溴苄(208mg,1.10mmol)，K2CO3(190mg,1.37mmol)，催化剂量(1-2mg)的KI溶解在CH3CN(35mL)中，80℃搅拌回流过夜，过滤旋去乙腈，经200–300目的硅胶柱纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1:20(体积比)作为淋洗剂，得到淡黄色液体203mg(产率66％)。产物结构经核磁共振分析和高分辨质谱检测，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.20(m,2H),6.97(t,J＝8.7Hz,2H),4.07–3.97(m,1H),3.90–3.81(m,1H),3.79–3.68(m,1H),3.45(s,2H),2.67–2.37(m,10H),2.03–1.91(m,1H),1.89–1.77(m,2H),1.52–1.41(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.94(d,JC-F＝243Hz),130.60,114.90,109.94,77.17,68.08,63.31,62.16,53.70,52.79,30.38,25.36.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–116.50.ESI-MS:[M+H]+(m/z):279.1864；calcd 279.1873。合成路线如下：实施例2 结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物的合成(R为-OCH2CH2F)将对氟氧乙基苄本文档来自技高网...

【技术保护点】
结合sigma‑1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式如式(I)所示：其中，R为F、18F、I或‑OCH2CH2F。

【技术特征摘要】
1.结合sigma-1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式如式(I)所示：其中，R为F、18F、I或-OCH2CH2F。2.权利要求1所述的化合物制备方法，其特征在于，当R为F、I或-OCH2CH2F时，所述化合物的制备方法为：将式(II)化合物与四羟基糠基哌嗪溶于乙腈溶液中，加入碳酸钾和碘化钾，78-80℃搅拌回流过夜即得；其中，R为F、I或-OCH2CH2F。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，当R为F时，所述化合物的制备方法为：将式(II)化合物200-210mg与四羟基糠基哌嗪227mg溶于10-50mL乙腈溶液中，加入碳酸钾190mg及痕量碘化钾，78-80℃搅拌回流过夜即得。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，当R为-OCH2CH2F时，所述化合物的制备方法为：将式(II)化合物250-260mg与四羟基糠基哌嗪330mg溶于10-50mL乙腈溶液中，加入碳酸钾231mg及痕量碘化钾，78-80℃搅拌回流过夜即得。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，当R为I时，所述化合物的制备方法为：将式(II)化合物230-240mg与四羟基糠基哌嗪111mg溶于10-50m...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾红梅，何颖芳，谢芳，陆洁，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：北京;11