一种[18F]-氟甲基三苯基膦盐及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及[18F]-氟甲基三苯基膦盐及其制备方法与应用，有效解决现有心肌灌注显像剂心肌摄取与非靶器官的比率低的问题，方法是，将对甲苯磺酸银溶解在乙腈中，搅拌下加入二碘甲烷，加热回流，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物洗脱纯化，得二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；氮气保护下，[18F]氟化物溶液中加入K2.2.2溶液和K2CO3溶液，干燥，加入乙腈，再干燥，干燥物中加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷、无水乙腈，反应，冷却至室温，柱层析，加入含有三苯基磷的乙腈溶液反应，冷却，过滤，柱纯化，除去溶剂，生理盐水溶解，过滤，即得，本发明专利技术心脏、心肌摄取高，在主器官中清除速率快，心血比、心肺比和心肝比高，能够获得清晰的心脏Micro-PET图像，成本低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，特别是一种[18F]-氟甲基三苯基膦盐及其制备方法与应用。
技术介绍
基于正电子发射断层成像技术(PET)的心肌灌注显像(MPI)已逐渐成为对冠状动脉疾病进行无创准确诊断和预后的重要手段。尽管几十年来99mTc-甲氧基异丁基异腈一直作为单光子发射计算机断层扫描(SPECT)心肌灌注显像的金标准，但PET成像具有一些优于SPECT成像的技术优点，如有更好的时空分辨率，更灵敏的检出限和丰富的衰减修正。目前临床上使用的PET心肌灌注示踪剂，如82Rb，[13N]-氨水和[15O]-H2O，但由于它们的半衰期短限制了PET的广泛使用。18F-标记的心肌示踪剂具有较长的半衰期和较好的时空分辨，可以克服以上缺点，有利于其今后的临床应用。近来，线粒体靶向18F标记的亲脂性阳离子心肌灌注显像剂被大量报道。与99mTc-sestamibi和99mTc-tetrofosmin类似，18F标记的亲脂性膦盐阳离子是一类线粒体电压传感器。由于心肌细胞存在大量的线粒体和较高的膜电势，故表现出高于其它正常细胞的探针积累。这些探针可以显示心肌细胞的凋亡和准确诊断心肌疾病。[18F]-氟苯基三苯基膦盐([18F]-FBnTP)是第一个18F标记的膦盐阳离子心肌显象剂，它在心血管疾病的诊断中表现出优秀的性质。然而大部分此类18F标记探针的心肌摄取与非靶器官的比率很低。
技术实现思路
针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本专利技术的目的就是提供一种[18F]-氟甲基三苯基膦盐及其制备方法与应用，[18F]-氟甲基三苯基膦盐也称[18F]-氟甲基三苯基磷阳离子([18F]-FTPMP)，可有效解决现有心肌灌注显像剂心肌摄取与非靶器官的比率低的问题。本专利技术解决的技术方案是：一种[18F]-氟甲基三苯基膦盐，由18F对膦盐阳离子进行标记，其结构式为：其制备方法包括以下步骤：第一步：将对甲苯磺酸银0.8-1.2g，溶解在乙腈8-12mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.1-0.2mL，将上述混合物加热回流10-14h，冷却至室温(18-25℃)，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰2-10混合制的混合剂；第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居[18F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.2-0.5mL和浓度为33mmol/L的K2CO3溶液0.2-0.5mL，在100-120℃下干燥4-6min，加入乙腈0.4-0.6mL，再在100-120℃下干燥4-6min，重复2-4次得干燥物，干燥物中依次加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷0.5-1mg、无水乙腈溶液0.8-1.2mL，然后在110-130℃密封反应8-12min，冷却至室温(18-25℃)，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯；第三步：在上述初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.4-0.6mL含有1-3mg三苯基磷的乙腈溶液，在130-140℃下反应8-12min，冷却至室温(18-25℃)，过滤，用HPLC半制备柱纯化，除去溶剂，用4-6mL无菌生理盐水溶解，过滤，即得[18F]-氟甲基三苯基膦盐。所述的[18F]-氟甲基三苯基膦盐在制备心肌灌注显像剂中的应用。本专利技术心脏、心肌摄取高，在主器官中清除速率快，心血比、心肺比和心肝比高，能够获得清晰的心脏Micro-PET图像，成本低，经济和社会价值显著，是心肌灌注显像剂上的创新。附图说明图1为本专利技术的合成路线的示意图；图2为[18F]-FTPMP和[19F]-FTPMP的HPLC图。；图3为大鼠静脉注射18.5MBq的[18F]-FTPMP后10,30,60,90and120min的心脏冠状PET成像。图4SD心梗大鼠经尾静脉注射18.5MBq[18F]-FTPMP在30和60min的心脏Coronal,sagittal,和Transverse静态扫描。具体实施方式以下结合实施例和附图对本专利技术的具体实施方式做详细说明。实施例1本专利技术[18F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，包括以下步骤：第一步：将对甲苯磺酸银1g，溶解在乙腈10mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.14mL，将上述混合物加热回流12h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰3混合制的混合剂；第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居(mCi)[18F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.3mL和浓度为33mmol/L的K2CO3溶液0.3mL，在110℃下干燥5min，加入乙腈0.5mL，再在110℃下干燥5min，重复3次得干燥物，干燥物中依次加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷0.7mg、无水乙腈溶液1mL，然后在120℃密封反应10min，冷却至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯；第三步：在上述初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.5mL含有2mg三苯基磷的乙腈溶液，在135℃下反应10min，冷却至室温，0.22μm的过滤器过滤，用HPLC半制备柱纯化，除去溶剂，用5mL无菌生理盐水溶解，0.22μm的过滤器过滤，即得[18F]-氟甲基三苯基膦盐。实施例2本专利技术[18F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，包括以下步骤：第一步：将对甲苯磺酸银0.8g，溶解在乙腈8mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.1mL，将上述混合物加热回流10h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰2混合制的混合剂；第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居[18F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.2mL和浓度为33mmol/L的K2CO3溶液0.2mL，在100℃下干燥6min，加入乙腈0.4mL，再在100℃下干燥6min，重复4次得干燥物，干燥物中依次加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷0.5mg、无水乙腈溶液0.8mL，然后在110℃密封反应12min，冷却至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯；第三步：在上述初步本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种[18F]‑氟甲基三苯基膦盐，其特征在于，由18F对膦盐阳离子进行标记，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种[18F]-氟甲基三苯基膦盐，其特征在于，由18F对膦盐阳离子进行标记，其结构式为：
2.权利要求1所述的[18F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：将对甲苯磺酸银0.8-1.2g，溶解在乙腈8-12mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷
0.1-0.2mL，将上述混合物加热回流10-14h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残
留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；
所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰2-10混合制的混合剂；
第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居[18F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的
K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.2-0.5mL和浓度为33mmol/L的K2CO3溶液0.2-0.5mL，在100-120℃下
干燥4-6min，加入乙腈0.4-0.6mL，再在100-120℃下干燥4-6min，重复2-4次得干燥物，干燥
物中依次加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷0.5-1mg、无水乙腈溶液0.8-1.2mL，然后在110-130℃密
封反应8-12min，冷却至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟
甲酯；
第三步：在上述初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.4-0.6mL含有1-3mg三苯基磷
的乙腈溶液，在130-140℃下反应8-12min，冷却至室温，过滤，用HPLC半制备柱纯化，除去
溶剂，用4-6mL无菌生理盐水溶解，过滤，即得[18F]-氟甲基三苯基膦盐。
3.根据权利要求2所述的[18F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：将对甲苯磺酸银1g，溶解在乙腈10mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.14mL，
将上述混合物加热回流12h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析
进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；
所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰3混合制的混合剂；
第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居[18F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的
K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.3mL和浓度为33mmol/L的K2CO3溶液0.3mL，在110℃下干燥5min，加
入乙腈0.5mL，再在110℃下干燥5min，重复3次得干燥物，干燥物中依次加入二-(对-甲苯磺
酰)甲烷0.7mg、无水乙腈溶液1mL，然后在120℃密封反应10min，冷却至室温，再通过C-18
柱进行柱层析，得初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯；
第三步：在上述初步纯化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.5mL含有2mg三苯基磷的乙腈

\t溶液，在135℃下反应10min，冷却至室温，0.22μm的过滤器过滤，用HPLC半制备柱纯化，除
去溶剂，用5mL无菌生理盐水溶解，0.22μm的过滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾华辉，武香香，侯益民，褚意新，朱鑫，
申请(专利权)人：河南中医学院，
类型：发明
国别省市：河南;41