十五碳三苯基膦盐的合成方法技术

本发明专利技术是对虾青素重要中间体十五碳三苯基膦盐的合成方法的改进，该方法采用醇浓硫酸体系不脱保护基直接制备十五碳三苯基膦盐。本发明专利技术方法反应步骤少，反应时间短，适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及。
技术介绍
虾青素是非维生素A原的类胡萝卜素，广泛应用于保健品、药品、化妆品、食品及饲料添加剂等的生产中。在食品中，不仅可以着色，还可以有效地起到保鲜，防止变色、变味、变质的作用，也可以用于饮料、食品、调料等的着色。虾青素有艳丽的颜色，并可以与肌动蛋白非特意性结合，目前广泛应用于水产饲料中，可以改善养殖鱼类的皮肤和肌肉色泽，增加鱼虾类的抗病能力。 虾青素的生产有两种方法，一种是发酵提取法，一种是化学合成法。发酵提取法由于产量小，成本高，在市场上占有量很小，目前90％以上的虾青素都是通过化学合成法得到。 现有工业上可行的虾青素的合成方法在文献Ep5748；Helv.chim.acta 64(1981)，2436；US5455362；Pure.Appl.Chem.Vol74，No8，pp1369-1382，2002中均做了描述，采用C9+C6→C15；C15+C10+C15→C40，具体合成方法如下 在以上路线中，A为C9合成单元，即C9环己烯酮的羟基保护化合物，B与C为C6合成单元，即C6炔基化合物的羟基保护化合物，C9+C6→C15，需经过脱保护，再氢化、溴化，再制成三苯基膦盐，然后与十碳双醛进行Wittig反应，得到虾青素。 上述方法反应路线长，收率不高，影响了规模化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究一种反应步骤短，收率高的方法。 本专利技术提供了一种虾青素重要中间体三苯基膦盐的合成方法。该方法如下 反应式二 化合物1和化合物2为C6单元。 C9单元的制备 3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮溶于二氯甲烷溶剂中，摩尔配比1∶4.5～5.0，在室温下，加入催化剂量的对甲苯磺酸，再搅拌滴加双羟基保护剂乙烯基乙醚，摩尔比为1∶2，混合搅拌反应4小时，加稀碱溶液中和，萃取浓缩后得C9单元。 化合物3和4的制备 C9单元和C6单元采用丁基锂在强碱低温下缩合得到化合物3和4。 氢化(化合物5和6的制备) C9单元溶于有机溶剂，在乙酸酸性条件下批次加锌粉氢化炔基得到化合物5和6。 三苯基膦盐的制备 所述三苯基瞵盐的制备，是以化合物5、化合物6为原料。 所述的反应体系中应含有水和与水混溶的有机溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇类或其混合物。醇类与水的比例可以在0∶100到95∶5之间，优选在50∶50到80∶20之间。 所述的反应温度在-20℃到30℃，优选在0℃到10℃之间，反应时间可以在半小时到20小时之间。 所述的滴加方式可以是醇的悬浮液滴加浓硫酸，醇的悬浮液滴加预先配制好的醇浓硫酸液。 实施例1C9单元的制备(2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氢-6H-苯并间二氧杂环戊烯-5-酮) 将170g(1.0mol)晶状的3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮悬浮于500ml二氯甲烷中。首先向该悬浮液中加入500mg(2.9mmol)对甲苯磺酸，然后在室温(RT)下在2小时的时间内加入144g(2.0mol)乙烯基乙醚。然后将混合物在室温下搅拌4h，然后加入100ml5％浓度的氢氧化钠溶液。分出下面的有机相，水相用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用200ml水洗涤，并在旋转蒸发仪上浓缩。残余物在减压(油泵)的条件下干燥，得到2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氢-6H-苯并间二氧杂环戊烯-5-酮，为黄色油状物，用薄层色谱法(TLC)检测其为纯的，用气相色谱法(GC)检测其几乎为纯的。 实施例2制备化合物3 实施例1制得的C9单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物121g(0.12mol，96％)用50ml的正己烷在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂正己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反应温度为约-10℃～-5℃，30分钟滴加完毕，继续搅拌1小时，用薄层色谱法(TLC)跟踪检测，C9单元已经反应完全，升温至室温，加入50ml的水搅拌，分层，水相用50ml的正己烷分2次洗涤，并入有机相，有机相用100ml的稀酸水洗涤至中性。有机相在50℃水浴下减压浓缩，得到淡红色的油状物45.2g。淡红色的油状物经高真空(90～100Pa)，油温100℃，沸点在30～35℃，除去过量的化合物1，得到38.7g的化合物3，用气相色谱法(GC)检测含量为96％。 实施例3制备化合物4 实施例1制得的C9单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物2 21g(0.12mol，96％)用50ml的正己烷在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂正己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反应温度为约-10℃～-5℃，30分钟滴加完毕，继续搅拌1小时，用薄层色谱法(TLC)跟踪检测，C9单元已经反应完全，升温至室温，加入50ml的水搅拌，分层，水相用50ml的正己烷分2次洗涤，并入有机相，有机相用100ml的稀酸水洗涤至中性。有机相在50℃水浴下减压浓缩，得到淡红色的油状物45.5g。淡红色的油状物经高真空(90～100Pa)，油温100℃，沸点在30～35℃，除去过量的化合物2，得到38.9g的化合物4，用气相色谱法(GC)检测含量为96％。 实施例4氢化得化合物5 将化合物3 39.5g(0.1mol，96％)溶于100ml的二氯甲烷中，冷却至0℃，加入18g(0.3mol)乙酸，搅拌，然后在0℃间隔10分钟分批加入锌粉0.5g(总共加入8.8g)，在最后一批锌粉加入后，在0℃搅拌45分钟。过滤乙酸锌，滤饼用二氯甲烷洗二次，每次用25ml，并入滤液中，滤液用水洗两次，每次用水50ml。滤液减压浓缩，得35.5g，用气相色谱法(GC)检测含量为95％。 实施例5三苯基膦盐及虾青素的制备 将三苯基膦26.2g(0.1mol)和化合物5 40g(0.1mol，95％)放入甲醇100ml搅拌，冷却至0℃，通氮气，慢慢滴加浓硫酸(98％，0.1mol)5.5ml，滴好为白色悬浮液，保持10℃以下搅拌3小时，溶液逐渐变清亮，最后为透明液。加入水50ml，用正己烷萃取3次，每次100ml，取水相，在10℃以下加入十碳双醛7g(0.04mol，95％)，滴加40％NaOH水溶液12ml，在10℃下搅拌3小时，不断有红色晶体析出，过滤，晶体用水各50ml洗涤两次，并入滤液中，再在滤液中加入二氯甲烷各50ml萃取两次，有机相用水50ml洗涤一次。在常压下蒸出二氯甲烷，同时加入甲醇至沸点65℃，将悬浮液回流4小时，冷却至10℃以下，过滤得晶体，合并晶体干燥，得虾青素18.2g，HPLC检测含量为98.8％。 实施例6三苯基膦盐及虾青素的制备 将三苯基膦26.2g(0.1mol)和化合物6 40g(0.1mol，95％)放入乙醇50ml搅拌，冷却至0℃，通氮气，慢慢滴加浓硫酸(98％，0.1mol，5.5ml)甲醇(50ml)溶液，滴好为白色悬浮液，保持10℃以下搅拌12小时，溶液逐渐变清亮，最后为透明液。加入水25ml，用正己烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种十五碳三苯基膦盐的合成方法，其特征在于该方法如下式表示：＊＊＊具体包括下列步骤：（１）制备Ｃ↓［９］单元：３，４－二羟基－２，６，６－三甲基－２－环己烯－１－酮溶于二氯甲烷溶剂中，摩尔配比１∶４．５～５．０，在室温下，加入催化剂量的对甲苯磺酸，再搅拌滴加双羟基保护剂乙烯基乙醚，摩尔比为１∶２，混合搅拌反应４小时，加稀碱溶液中和，萃取浓缩后得Ｃ↓［９］单元；（２）制备化合物３（５－［５－（１－乙氧基乙氧基）－３－甲基戊－３－烯－１－炔基］－２，４，６，６－四甲基－５，６，７，７ａ－四氢苯并［１，３］间二氧杂环戊烯－５－醇）和化合物４（５－［３－（１－乙氧基乙氧基）－３－甲基戊－４－烯－１－炔基］－２，４，６，６－四甲基－５，６，７，７ａ－四氢苯并［１，３］间二氧杂环戊烯－５－醇）；Ｃ↓［９］单元和Ｃ↓［６］单元采用强碱丁基锂在低温下缩合得到化合物３和４；（３）制备化合物５（５－［５－（１－乙氧基乙氧基）－３－甲基戊－１，３－二烯］－２，４，６，６－四甲基－５，６，７，７ａ－四氢苯并［１，３］间二氧杂环戊烯－５－醇）和化合物６（５－［３－（１－乙氧基乙氧基）－３－甲基戊－１，４－二烯］－２，４，６，６－四甲基－５，６，７，７ａ－四氢苯并［１，３］间二氧杂环戊烯－５－醇）Ｃ↓［９］单元溶于有机溶剂，在乙酸酸性条件下批次加锌粉氢化炔基得到化合物５和６；（４）制备十五碳三苯基膦盐及虾青素：在醇与水的溶剂中，三苯基膦与化合物５或６搅拌，冷却条件下滴加浓硫酸反应０．５～２０小时，反应毕，加入十碳双醛和ＮａＯＨ水溶液，搅拌３小时，析出结晶，经过滤后得到虾青素。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：劳学军，沈润溥，耿伟，叶伟东，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]