非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法技术

本发明专利技术提供了一种非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法，包括如下步骤：称取一定量的乙酰水杨酸，将所述乙酰水杨酸与浓度为4‑8％的碳酸氢钠水溶液进行充分反应，制得乙酰水杨酸钠；按照摩尔比0.4‑1:1的比例分别称取所述乙酰水杨酸钠和赖氨酸，将乙酰水杨酸钠加水配制成浓度为25‑35％的乙酰水杨酸钠水溶液，赖氨酸加水配制成浓度为20‑25％的赖氨酸水溶液，乙酰水杨酸钠水溶液与赖氨酸水溶液混合并发生反应，反应液用50‑55℃水浴蒸发除水至有固体物质析出时停止加热，冷却至室温，在0‑5℃放置18‑24h使其充分析出结晶，抽滤，将滤饼干燥，即得白色粉末状的赖氨匹林。本发明专利技术采用非有机溶剂法合成赖氨匹林，制备方法非常简单，合成过程中没有添加任何有机溶剂，有效避免了产品中有机溶剂残留，制得的赖氨匹林纯度高、产率高。

Synthesis of Aspisol non organic solvent method

The present invention provides a method for non organic solvent synthesis of Aspisol, which comprises the following steps: weigh a certain amount of acetyl salicylic acid, salicylic acid and sodium bicarbonate as the concentration of the aqueous solution of 4 acetyl 8% full reaction, prepared in accordance with the molar ratio of sodium acetylsalicylate; 0.4 1:1 ratio were collected by the acetyl salicylic acid sodium and lysine, the sodium acetylsalicylate water prepared concentration of sodium and water solution of 25 acetylsalicylic acid 35%, lysine water prepared into a concentration of amino acids in aqueous solution was 20 25%, acetylsalicylic acid sodium mixed with an aqueous solution of amino acids in aqueous solution and reaction, reaction liquid with 50 55 DEG C water bath evaporation in addition to heating the water to solid matter precipitation, cooling to room temperature, 5 degrees in 0 placed 18 24h to charge of crystallization, filtration, drying the filter cake, which is white The powder of aspisol. The invention adopts non synthetic Aspisol organic solvent method, the preparation method is very simple, the synthesis process does not add any organic solvent, can effectively avoid the residual organic solvents in products, prepared with high purity and high yield of aspisol.

【技术实现步骤摘要】
非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法
本专利技术涉及赖氨匹林的制备
，特别是涉及一种非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法。
技术介绍
阿司匹林，也叫乙酰水杨酸，是应用最早、最广和最普通的解热镇痛抗炎药。该药的药理作用非常广泛，包括解热、镇痛、抗炎、治疗风湿性及类风湿性关节炎、抗血栓、减轻皮肤粘膜淋巴结综合症(川崎病)、抑制血小板聚集和预防消化道肿瘤等。而且阿司匹林还具有发挥药效迅速、药效稳定、超剂量易于诊断和处理以及很少发生过敏反应等优点。阿司匹林所具有的多种药理作用不仅为其带来了广泛的临床应用，而且也为其带来了不容忽视的不良反应。胃溃疡、胃出血、阿司匹林三联症(阿司匹林不耐受、哮喘、鼻息肉)、水杨酸反应(头痛、眩晕、耳鸣、视听力减退，甚至精神错乱、惊厥、昏迷)、肝损伤、肾损伤以及瑞氏综合症等不良反应在很大程度上限制了阿司匹林的临床应用。除此之外，阿司匹林的水溶性很差，不能制成注射剂、颗粒剂等要求药物有一定水溶性的剂型，这一点使其用药途径也受到了限制。氨基酸是与生命活动有关的最基本的物质，是在生物体内构成蛋白质分子的基本单位，与生物的生命活动有着密切的关系。它在生物体内具有特殊的生理功能，是生物体内不可缺少的营养成分之一。在天然氨基酸中，有20种氨基酸参与蛋白质的合成。氨基酸还可作为葡萄糖的基质、氮的载体、神经递质，并与蛋白质转变、酶活性和离子通量调节有关。人类对氨基酸的需求极为广泛，其在医药领域的应用也日益增加。氨基酸衍生物类的药物在治疗肝性疾病、心血管疾病、溃疡性疾病、神经系统疾病以及炎症等方面都发挥着不可或缺的作用。此外，氨基酸衍生物还可以作为抗菌增效剂和抗生素。如今，氨基酸衍生物已被广泛用作抗肿瘤药物。这表明氨基酸衍生物的应用前景是非常广阔的。因此，为了减轻阿司匹林的不良反应，提高其疗效，扩大其用药途径，国内外已经研制出了一系列此类药物。而赖氨匹林正是这些药物中的一种，赖氨匹林是阿司匹林和赖氨酸相结合的一种复盐,为理想的水溶性阿斯匹林盐,既有阿斯匹林的作用，又有人体必需氨基酸之一的赖氨酸的营养作用。该药不仅具有解热镇痛作用，而且还是一种良好的治疗心血管疾病的药，其抗坏血栓作用和降低动脉粥样硬化的发生率的作用优于阿司匹林。该药主要用于肌肉或静脉注射，可避免口服阿斯匹林易发生的胃肠道障碍。因此，赖氨匹林既降低了阿司匹林的不良反应，又增加了阿司匹林在水中的溶解度及给药途径。现有文献中记载的赖氨匹林的制备方法可知，现有的赖氨匹林的合成路径均需使用各种有机溶剂，这样就不可避免的会出现溶剂残留等诸多问题。在现有的赖氨匹林合成方法及其他类似药物合成方法的基础上找到一种更合适，更简单的合成方法，以期对赖氨匹林的合成方法进行进一步的完善，并尝试将此方法运用到类似药物的合成过程中，是目前亟待解决的问题。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法，包括如下步骤：S1：称取一定量的乙酰水杨酸，将所述乙酰水杨酸与浓度为4-8％的碳酸氢钠水溶液进行充分反应，制得乙酰水杨酸钠；S2：按照摩尔比0.4-1:1的比例分别称取所述乙酰水杨酸钠和赖氨酸，将乙酰水杨酸钠加水配制成浓度为25-35％的乙酰水杨酸钠水溶液，所述赖氨酸加水配制成浓度为20-25％的赖氨酸水溶液，所述乙酰水杨酸钠水溶液与所述赖氨酸水溶液混合并发生反应，反应液用50-55℃水浴蒸发除水至有固体物质析出时停止加热，冷却至室温，在0-5℃放置18-24h使其充分析出结晶，抽滤，将滤饼干燥，即得白色粉末状的赖氨匹林。优选地，S1中，乙酰水杨酸与碳酸氢钠的摩尔比为1：0.8-1。优选地，S2中，乙酰水杨酸钠与赖氨酸的摩尔比为1：2。优选地，S2中，所述乙酰水杨酸钠水溶液的浓度为30％，所述赖氨酸水溶液的浓度为22％。优选地，S2中，所述乙酰水杨酸钠水溶液与所述赖氨酸水溶液在60℃水浴加热，回流30-40min，反应液冷却至室温，并在室温下静置24h；反应液用50℃水浴蒸发除水至有固体物质析出时停止加热，冷却至室温，在0-5℃静置24h，充分析出结晶，抽滤，将滤饼干燥，即得白色粉末状的赖氨匹林。优选地，S2中，将所述乙酰水杨酸钠水溶液与所述赖氨酸水溶液混合，充分搅拌使其混合均匀，于室温下静置48h；反应液用50℃水浴蒸发除水至有固体物质析出时停止加热，冷却至室温，在0-5℃静置24h，充分析出结晶，抽滤，将滤饼干燥，即得白色粉末状的赖氨匹林。本专利技术采用非有机溶剂法合成赖氨匹林，制备方法非常简单，合成过程中没有添加任何有机溶剂，有效避免了产品中有机溶剂残留，制得的赖氨匹林纯度高、产率高。附图说明图1为赖氨匹林标准品的红外吸收光谱图；图2为本专利技术实施例1制备得到的赖氨匹林的红外吸收光谱图；图3为本专利技术实施例2制备得到的赖氨匹林的红外吸收光谱图；图4为赖氨匹林标准品的高效液相色谱图；图5为本专利技术实施例1制备得到的赖氨匹林的高效液相色谱图；图6为本专利技术实施例2制备得到的赖氨匹林的高效液相色谱图。具体实施方式为了使本领域技术人员更好地理解本专利技术的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但所举实施例不作为对本专利技术的限定。本专利技术以下实施例中所涉及的相关试剂为:碳酸氢钠(分析纯；中国派尼化学试剂厂)、乙酰水杨酸(分析纯；中国派尼化学试剂厂)、赖氨酸(分析纯；国药集团化学试剂有限公司)、甲醇(分析纯；天津市富宇精细化工有限公司)、甲醇(色谱纯；天津市富宇精细化工有限公司)、乙酸(分析纯；北京化工厂)、乙酸(色谱纯；天津市富宇精细化工有限公司)、溴化钾(KBr)(光谱纯；中国派尼化学试剂厂)、注射用赖氨匹林(产品批号：04130602；山西普德药业股份有限公司)；所涉及的相关仪器为：JA.5003A分析天平、HH-S2s数显恒温水浴锅(金坛市大地自动化仪器厂)、DHG101-1真空干燥箱(巩义市予华仪器有限责任公司)、减压抽滤真空泵(巩义市予华仪器有限责任公司)、BCD-230SDCY冰箱(青岛海尔股份有限公司)、X-5显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)、1525-高效液相色谱仪(BinaryHPLCPump；Waters)、FTIR-8201PC傅立叶变换红外分光光度计(Spectrum100；PerkinElmer)。一种非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法，包括如下步骤：S1：称取一定量的乙酰水杨酸，将所述乙酰水杨酸与浓度为4-8％的碳酸氢钠水溶液进行充分反应，制得乙酰水杨酸钠，具体的合成路线如下式(1)所示；S2：按照摩尔比0.4-1:1的比例分别称取所述乙酰水杨酸钠和赖氨酸，将乙酰水杨酸钠加水配制成浓度为25-35％的乙酰水杨酸钠水溶液，所述赖氨酸加水配制成浓度为20-25％的赖氨酸水溶液，所述乙酰水杨酸钠水溶液与所述赖氨酸水溶液混合并发生反应，反应液用50-55℃水浴蒸发除水至有固体物质析出时停止加热，冷却至室温，在0-5℃放置18-24h使其充分析出结晶，抽滤，将滤饼干燥，即得白色粉末状的赖氨匹林，具体的合成路线如下式(2)所示。优选地，本专利技术一种非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法，具体包括以下实施例：实施例1(1)乙酰水杨酸钠的合成精密称量0.2531g(3mmol)碳酸氢钠，加4ml蒸馏水，搅拌使其溶解，得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：称取一定量的乙酰水杨酸，将所述乙酰水杨酸与浓度为4‑8％的碳酸氢钠水溶液进行充分反应，制得乙酰水杨酸钠；S2：按照摩尔比0.4‑1:1的比例分别称取所述乙酰水杨酸钠和赖氨酸，将乙酰水杨酸钠加水配制成浓度为25‑35％的乙酰水杨酸钠水溶液，所述赖氨酸加水配制成浓度为20‑25％的赖氨酸水溶液，所述乙酰水杨酸钠水溶液与所述赖氨酸水溶液混合并发生反应，反应液用50‑55℃水浴蒸发除水至有固体物质析出时停止加热，冷却至室温，在0‑5℃放置18‑24h使其充分析出结晶，抽滤，将滤饼干燥，即得白色粉末状的赖氨匹林。

【技术特征摘要】
1.一种非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：称取一定量的乙酰水杨酸，将所述乙酰水杨酸与浓度为4-8％的碳酸氢钠水溶液进行充分反应，制得乙酰水杨酸钠；S2：按照摩尔比0.4-1:1的比例分别称取所述乙酰水杨酸钠和赖氨酸，将乙酰水杨酸钠加水配制成浓度为25-35％的乙酰水杨酸钠水溶液，所述赖氨酸加水配制成浓度为20-25％的赖氨酸水溶液，所述乙酰水杨酸钠水溶液与所述赖氨酸水溶液混合并发生反应，反应液用50-55℃水浴蒸发除水至有固体物质析出时停止加热，冷却至室温，在0-5℃放置18-24h使其充分析出结晶，抽滤，将滤饼干燥，即得白色粉末状的赖氨匹林。2.根据权利要求1所述的非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法，其特征在于，S1中，乙酰水杨酸与碳酸氢钠的摩尔比为1：0.8-1。3.根据权利要求1所述的非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法，其特征在于，S2中，乙酰水杨酸钠与赖氨酸的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱鑫，武香香，曾华辉，张婷婷，侯益民，麻秋娟，李辉，鲁安琪，
申请(专利权)人：河南中医学院，
类型：发明
国别省市：河南,41