【技术实现步骤摘要】
吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮类化合物及其应用
本专利技术涉及新的吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药,它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮类化合物用作Xa因子抑制剂的用途,尤其在制备治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
技术介绍
血栓形成,即局部血液凝块形成,是引起心肌梗死和卒中等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病的主要原因。传统的抗凝血药物主要有华法林、肝素和低分子肝素。口服抗凝血药物华法林可抑制转录后成熟的凝血因子VII、IX、X和凝血酶原,对静脉和动脉血栓栓塞均有效,但治疗指数窄且起效慢,并与许多食物和药物存在相互作用,需要进行药物监测和剂量调整,限制了其应用。低分子量肝素和磺达肝癸钠为注射给药,存在安全性和给药不方便等问题,因而,研发一类安全有效的口服抗凝血药尤为必要。人体内的凝血途径分为内源性与外源性两条途径。位于这两条途径接合处的Xa因子与V因子通过钙离子连接在磷脂表面,形成凝血酶原复合物,并使凝血酶原转化为凝血酶,继而促使血栓的形成。可见,Xa因子是凝血级联反应中的关键调节因子,位于凝血酶的上端,而凝血级联反应是逐级放大的程,Xa因子抑制剂发挥作用后,阻止了凝血的进一步放大效应,可获得更好的抗凝效果。Xa因子抑制剂与凝血酶直接抑制剂(directthrombininhibitor,DTI)是近年来具有前景和代表性的新型抗凝血药。达比加群酯是一个有效的DTI,口服后迅速转变为具有抗凝活性的达比加群,对游离或与血栓结合的凝血酶都有拮抗作用。利 ...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药,其中:R1为H,C1‑C4直链或支链烷基,C1‑C4烷氧基,卤素,羟基,氰基,游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基,任选被羟基、氨基或卤素取代的C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基;R2选自CONHR3、NHCONHSO2Ar、5‑10元杂环基、5‑10元杂芳基,其中所述杂环基和杂芳基含有1‑3个选自N、O或S的杂原子,并且所述杂环基或杂芳基任选1‑3个相同或不同的R3取代;R3为H、C1‑C4直链或支链烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷硫基、C1‑C4烷氧基C1‑C4烷基、C3‑C7环烷基、任选被羟基、氨基或卤代的C1‑C6烷基、C1‑C4直链或支链烷基酰氧C1‑C2烷基、卤代、羟基、氰基、羧基、C1‑C10直链或支链烷氧甲酰基、(CH2)nNR4R5、5‑10元杂环基,其中所述杂环基含有1‑3个选自N、O或S的杂原子;条件为当R2为CONH2时,A不为哌啶酮或吗啉酮;n为0‑6的整数;R4和R5相同或不同,分别独立地选自氢、C1‑C10直链或支链烷基、C3‑C7环烷基、C1‑C4烷氧基、C2‑C10烯基和C2‑C10炔基,它们可以被0 ...
【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐,其中:R1为H,C1-C4直链或支链烷基,C1-C4烷氧基,卤素,羟基,氰基,游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基,任选被羟基、氨基或卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基;R2选自CONHR3、NHCONHSO2Ar、任选1-3个相同或不同的R3取代的三唑基,二氢噻唑基、四氢吡啶基、1,3-二氮环庚基、异噁二唑酮基;R3为C1-C4直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C7环烷基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基、C1-C4直链或支链烷基酰氧C1-C2烷基、卤代、羟基、氰基、羧基、C1-C10直链或支链烷氧甲酰基、(CH2)nNR4R5、5-10元杂环基,其中所述杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子;n为0-4的整数;R4和R5相同或不同,分别独立地选自氢、C1-C4烷基;或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基,所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外,任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子,所述杂环基任选被0-3个相同或不同的R7取代;A为5-10元杂环基,其中所述杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子,并且所述杂环基任选0-3个相同或不同的R8取代;Ar为苯基、噻吩基,其中Ar任选1-3个相同或不同的R7取代;R6为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代、羟基、氰基;R7为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基;R8为氢、羰基、卤代、C1-C4烷基。2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R1为H、C1-C4烷氧基、卤代、羟基、氰基、任选被羟基、氨基或卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基;n为0-4的整数;R4和R5相同或不同,分别独立地选自氢、C1-C4烷基;或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基,所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外,任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子,所述杂环基任选被0-3个相同或不同的R7取代;A为5-10元杂环基,其中所述杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子,并且所述杂环基任选0-3个相同或不同的R8取代;Ar为苯基、噻吩基,其中Ar任选1-3个相同或不同的R7取代。3.权利要求2的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R1为C1-C4烷氧基、卤代、被1-2个卤素取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R2为CONHR3、NHCONHSO2Ar、任选1-3个相同或不同的R3取代的三唑基,二氢噻唑基、四氢吡啶基、1,3-二氮环庚基、异噁二唑酮基;R3为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、甲硫基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、被1-2个羟基取代的C1-C3烷基、特戊酰氧甲基、正己氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、(CH2)nNR4R5;n为0-4的整数;R4和R5相同或不同,分别独立地选自氢、C1-C4烷基;或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基,所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外,任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子,所述杂环基任选被0-3个相同或不同的R7取代;A为5-10元杂环基,其中所述杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子,并且所述杂环基任选0-3个相同或不同的R8取代;Ar为苯基、噻吩基,其中Ar任选1-3个相同或不同的R7取代;R6为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素;R7为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素;R8为氢、羰基、卤代、甲基。4.权利要求3的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R2为选自如下结构:A为5-10元杂环基,其中所述杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子,并且所述杂环基任选0-3个相同或不同的R8取代。5.权利要求4的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R1为甲氧基、卤代、二氟甲氧基、三氟甲氧基;R2为选自如下结构:R3为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、特戊酰氧甲基、正己氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、(CH2)nNR4R5;n为1-3的整数R4和R5相同或不同,分别独立地选自氢、甲基、乙基;或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成6.权利要求5的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐,其中,Ar为噻吩基,并且Ar任选1-3个R7取代R7为氯、溴。7.权利要求6的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐,其中,A为8.如下化合物及其药学上可接受的盐:1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-3-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-3-[4-甲基氨基-乙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-3-[4-(3-二乙基氨基-丙基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-3-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(5-氯噻吩-2-磺酰脲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺1-(4-甲氧基苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-苯基-4-(5-氯噻吩-2-磺酰基)脲1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(5-溴噻吩-2-磺酰脲基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-2H-1,2,4-三氮唑-3-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-苯基-4-(5-氯噻吩-2-磺酰基)脲1-(4-甲氧基苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-苯基-4-(5-溴噻吩-2-磺酰基)脲1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(噻吩-2-磺酰脲基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(4-甲基-苯磺酰脲基)-苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺1-(4-甲氧基苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-苯基-4-(4-氟苯磺酰基)脲1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(5-环丙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(5-四氢呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(5-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(5-甲氧基甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(5-异丙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(5-叔丁基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(5-二甲氨基甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(5-二乙氨基甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-[5-(四氢吡咯-1-基)甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)]-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-[5-(哌啶基-1-基)甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)]-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(5-吗啉基-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(4-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(4,5,6,7-四氢1H-1,3-二氮杂环庚基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(4,5-二氢噻唑-2-基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酰胺1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-[N-(四氢吡咯-1-基)甲基]酰胺1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-[N-(4甲基哌嗪-1-基)甲基]酰胺1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-[N-(哌啶-1-基)甲基]酰胺1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-(N-二乙氨基甲基)酰胺1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-(N-二甲氨基甲基)酰胺1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-(N-甲氧基甲基)酰胺1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-(N-二甲胺基亚甲基)酰胺1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-5,6...
【专利技术属性】
技术研发人员:宫平,刘亚婧,赵燕芳,翟鑫,廖伟科,
申请(专利权)人:沈阳药科大学,
类型:发明
国别省市:辽宁;21
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