吡唑并[4,3-c]四氢吡啶类c-Met激酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类基于4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶为母核的新化合物、它们的制备方法以及它们的医疗用途，特别是作为c-Met激酶抑制剂的用途。该新化合物组合物可单独使用或与用于治疗受蛋白激酶调节的疾病如癌症的至少一种其它药物联用。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】吡唑并四氢吡啶类c-Met激酶抑制剂及其制备方 法和用途 专利
本专利技术涉及一类基于4, 5,6, 7-四氢-IH-吡唑并吡啶新化合物、它们的 制备方法及它们的医疗用途，特别是作为c-Met激酶抑制剂的用途。该新化合物组合物可 单独使用或与用于治疗受蛋白激酶调节的疾病如癌症的至少一种其它药物联用。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中 发挥着重要作用，近年来，随着分子生物学技术的发展和在细胞分子水平上对肿瘤发病机 制的进一步认识，新药开发正从传统的细胞毒药物向着针对肿瘤发生发展机制中多个环节 靶向的新型抗肿瘤药物发展，其中，针对肿瘤相关信号转导通路的抑制是靶向癌症治疗的 有效干预手段。蛋白酪氨酸激酶（RTKs，receptor tyrosine kinases)在细胞信号转导通 路中发挥着重要作用，它将细胞外的信号传递到细胞内，并经过向下游的传导调控肿瘤细 胞的增殖、分化、生长及凋亡等生理活动。RTKs与肿瘤的发生发展密切相关，因此，其家族成 员已成为抗肿瘤药物研发的主流靶标。 受体酪氨酸激酶MET，即肝细胞生长因子受体HGFR，属于受体酪氨酸激酶的一个 子家族，该家族也包含了 RON激酶。肝细胞生长因子即离散因子SF，是MET的天然高亲和性 配体。HGF/MET信号通路对胚胎发育和产后器官再生中的侵袭性生长至关重要。对于成年 人，正常情况下，该通路仅在伤口愈合和组织再生过程中被完全激活。然而在肿瘤形成，侵 袭性生长以及转移的过程中，癌细胞也会频繁激活HGF/MET通路。HGF和/或MET在各种固 体瘤中异常高水平表达，如肝癌，乳腺癌，胰腺癌，肺癌，肾癌，膀胱癌，卵巢癌，脑瘤，前列腺 癌以及其他癌症。过度表达的HGF/MET通常还与转移表型和不良预后相关。另外，HGF/MET 信号转导通路的过度活化会对其他肿瘤治疗方法产生阻碍。在肿瘤细胞微环境中HGF水平 的上调会使患者对其他抗肿瘤激酶抑制剂产生耐药性，表明HGF/MET抑制剂在癌症治疗中 的另一个重要作用。相关研宄表明HGF/MET信号转导通路的过度活化会使患者对EGFR和 BRAF激酶抑制剂产生耐药性。HGF/MET通路的异常与肿瘤的发生，侵袭和转移，及癌症治疗 耐药性的产生密切相关，因此HGF/MET通路的抑制极具癌症治疗潜力，已成为抗肿瘤药物 研宄和癌症治疗中的领先靶标通路之一。其中，辉瑞公司的非c-Met激酶特异性小分子抑 制剂克里唑替尼已于2011年成功上市，并对非小细胞肺癌具有良好的治疗效果。
技术实现思路
本专利技术在研宄了大量具有选择性的c-Met小分子抑制剂的基础上，根据c-Met蛋 白激酶的晶体结构模型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了 c-Met抑制剂的构效关系模 型和药物虚拟筛选模型，在此基础上设计并合成了一系列以4, 5,6, 7-四氢-IH-吡唑并吡啶为母核的全新结构的化合物，药理试验结果表明：本专利技术的化合物具有良好的 c-Met激酶抑制活性。 本专利技术的技术方案如下： 通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐： 其中X表示-CR1If-、-SO2-或-CO-，其中【主权项】1. 通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中X表示-CR1!^-、-SO2-或-C0-，其中R1、R 2各自独立地表示氢、卤素、烷基、芳基或 Het ； Y表示-NR3C0-、-C0NR4-，其中R3、R4各自独立地表示氢、烷基、芳基或Het ; Q1表不烧基、芳基或Het ; Q2表示芳基或Het ; R 表示氢、羟基、烷基、-C0NR5R6、-CONR5 (CH2) nNR6、-CONR5(CH2) n0R6、-NR5C0R6、-NR5R 6、-NR5(CH2)nNR6、-NR 5(CH2)n0R6、-CR5R 6、芳基或 Het，其中 η = 1、2、3、4 或5, R5、R6各自独立地表示氢、烷基、芳基或Het ; 烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和 烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和 径基； 芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代， 各取代基独立地选自氣、烧基、氛基、齒素、硝基、齒代烧基、轻基、疏基、烧氧基、烧硫基、烧 氧基烧基、芳烧基、^芳基烧基、芳基或Het ; Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑 基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚 基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、2, 3-二氢苯并二氧杂环己烯基或苯并二氧杂环戊烯基的双环杂环； 各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自齒素、齒代烷基、羟基、 烧基或烧氧基； 卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基。2. 权利要求1的化合物，其特征在于： 其中X表不-SO2-或-CO-; Y表示-NR3C〇-、-C0NR4-，其中R3、R4各自独立地表示氢、烷基； Q1表不烧基、芳基或Het ; Q2表示芳基或Het ; R 表示氢、羟基、烷基、-C0NR5R6、-CONR5(CH2) nN R6、-CONR5(CH2)nO 矿、-顺5(1?6、-顺51?6、-顺 5(012)11顺6、-顺5(012) 11(?6、-0^6、芳基或拖扒其中11=1、2、3、4或 5, R5、R6各自独立地表示氢、烷基、芳基或Het。3. 权利要求2的化合物，其特征在于： 其中X表不-SO2-或-CO-; Y表示-NR3C〇-、-C0NR4-，其中R3、R4各自独立地表示氢、烷基； Q1选自下列芳环、芳杂环、取代芳环或取代芳杂环：苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基，取代基可以是1?3个烷氨基、硝 基、氰基、卤素或三氟甲基； Q2选自下列芳环、芳杂环、取代芳环或取代芳杂环：苯基、吡唑基、呋喃基，取代基可以 是1?3个烷氨基、硝基、氰基、卤素或三氟甲基； R 表示氢、羟基、烷基、-NR5C0R6、-NR5R6、-NR5(CH 2)nNR6、-NR5(CH2) nOR6、-CR5R6、芳基或 Het，其中η = 1、2、3、4或5，R5、R6各自独立地表示氢、烷基、芳基或Het。4. 权利要求3的化合物，其特征在于： 其中X表不-SO2-; Y 表示-NHCO-、-CONH-; Q1表示2,6-三氯苯基； Q2选自下列芳环、芳杂环、取代芳环或取代芳杂环：苯基、吡唑基、呋喃基，取代基可以 是1?3个烷氨基、硝基、氰基、卤素或三氟甲基； R表示氢、羟基、-COR7、-NHR8，其中R7表示氢、羟基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、四 氢吡咯基、吗啉基、羟乙氨基、乙二氨基、丙二氨基、丁二氨基、甲氧乙氨基、异丙氨基、哌啶 氨基、4-羟基哌啶基、N-羟乙基哌嗪基、3-羟甲基哌啶基；R 8表示氢、乙酰基、4-甲基哌啶 基、4-乙酰基哌啶基、4-甲磺酰基哌啶基、吗啉乙基、四氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中X表示‑CR1R2‑、‑SO2‑或‑CO‑，其中R1、R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、芳基或Het；Y表示‑NR3CO‑、‑CONR4‑，其中R3、R4各自独立地表示氢、烷基、芳基或Het；Q1表示烷基、芳基或Het；Q2表示芳基或Het；R表示氢、羟基、烷基、‑CONR5R6、‑CONR5(CH2)nNR6、‑CONR5(CH2)nOR6、‑NR5COR6、‑NR5R6、‑NR5(CH2)nNR6、‑NR5(CH2)nOR6、‑CR5R6、芳基或Het，其中n＝1、2、3、4或5，R5、R6各自独立地表示氢、烷基、芳基或Het；烷基为具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基；芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3‑二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡诗合，陈亚东，陆涛，金乔梅，袁浩亮，庄津，胡亚宁，张立，王冰洋，赵爽，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32