【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，具体涉及一种高载药量缓释微球及其制备方法和应用。
技术介绍
1、微球作为药物的载体，能够很好地包埋药物、控制药物释放速率、提高药物利用率，同时减少药物对人体的危害，在较长时间范围内维持有效的血药浓度，从而显著降低给药频次，提高患者的用药顺应性。因此载药微球被广泛研究并应用于医学领域。目前已有近20种微球制剂用于临床治疗，并且多采用乳化法进行制备。乳化法制备微球的过程主要包括乳滴的生成及固化两个步骤，其中，微球固化速度会影响药物扩散到连续相中的量从而影响包封率。
2、微球载药量与设计临床给药剂量直接相关，一般载药量越高则给药量越少，而包封率更适用于评价制备工艺水平，一般包封率越高工艺越好。另外，在相同的给药剂量下，微球载药量的提高能够大幅降低辅料用量，能够减少聚合物的用量，减小注射的体积，减轻辅料及其降解产物所带来的副作用。因此，开发高载药微球制备策略，对提高患者依从性、促进微球制剂的临床应用具有重要意义。
3、目前临床上使用的注射用利培酮微球制剂risperdal consta(中文名：恒德)是第一个长效非典型抗精神病制剂，由杨森公司研发于2003年获得fda批准上市。该制剂每两周肌肉注射一次，减少了给药次数，改善了传统制剂频繁给药的弊端，但其快速释放发生在4～6周，在前三周有一药物释放停滞期，经四次注射后大约在第6-8周达到药物稳态。因此，患者在前三周注射该制剂的同时，必须合并口服片剂以达到治疗效果，三周之后再调整剂量，另外，口服制剂与长效注射微球间的剂量难以准确换算，这也意味着
4、为解决这些问题，研究人员不断进行相关研究。陈国广等以低分子量plga(50:50，分子量30,000)聚合物材料制备得到的利培酮微球，载药量为18％，在体内5-20天能够维持稳定的血药浓度，但载药量较低，且注射初期内部药物向外扩散的速率仍较低。在专利cn101653422a公开的一种可以引起4周以上缓释的利培酮微球组合物的研究中，通过使用未封端plga并提高载药量至45％以上来消除释药停滞期，但制剂稳定性差，经长期贮存后，微球的体内释放行为会发生明显变化，另外，在成比例放大的生产过程中有药物结晶析出。在cn106822042a公开的研究中，在微球制备过程中添加有机亲油性物质如脂肪酸作为释放调节剂，使微球表面及内部产生孔道，增加体液的渗透性，促进利培酮的溶出；但有机亲油性物质需要在体内最终转换成二氧化碳和水才能产生孔道，使得微球内外产生孔隙时间不一致。
5、因此，对于载药微球，需寻找一种简单、高效的制备方法以提高微球载药量和包封率、避免药物突释以及消除释放迟滞期，以改善患者依从性，从而促进载药微球的临床应用。
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一是提供一种高载药量缓释微球，该微球的原料包括：活性药物，载体材料，发泡型制孔剂，表面活性剂；
2、所述活性药物包括但不限于利培酮、曲安奈德、黄体酮、塞来昔布、利多卡因、阿霉素、加兰他敏、罗哌卡因、利福平、多奈哌齐、姜黄素、洛伐他汀、米诺环素、加兰他敏、雷公藤甲素、酮康唑、卡巴拉汀、布比卡因、尼莫地平、伊曲康唑、地塞米松、莫昔克丁；
3、所述载体材料包括但不限于plga和/或pla；
4、所述发泡型制孔剂包括但不限于nh4hco3、nahco3、h2o2；
5、所述表面活性剂包括但不限于聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温80、吐温20；
6、所述微球中活性药物的质量含量为15％～60％，活性药物与载体材料的质量比为1:10～2:1。
7、本专利技术的目的之二是提供上述高载药量缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
8、步骤1，将活性药物和载体材料溶于有机溶剂中形成油相；
9、步骤2，将发泡型制孔剂溶于水中形成内水相；
10、步骤3，将内水相滴加至油相中，在冰浴条件下乳化，得到w1/o型初乳液；
11、步骤4，将表面活性剂溶于水中形成外水相；
12、步骤5，将w1/o型初乳液倒入spg储液罐中，在15～25℃条件下，通过膜管进入外水相，形成w1/o/w2型复乳液，在15～25℃条件下搅拌使有机溶剂挥发，离心收集微球，洗涤后干燥，得到缓释微球。
13、进一步地，步骤1中活性药物与载体材料的质量比为1:10～2:1，载体材料在有机溶剂中的浓度为20mg/ml～100mg/ml。
14、进一步地，步骤2中发泡型制孔剂在内水相中的浓度为10mg/ml～70mg/ml。
15、进一步地，步骤4中表面活性剂在外水相中的浓度为0.1％～3％w/v。
16、进一步地，所述内水相和油相体积比为1:20～1:4，油相和外水相体积比为1:5～1:100。
17、本专利技术的目的之三是提供一种药物组合物，以上述微球作为有效活性成分。
18、本专利技术在微球制备过程中采用spg膜乳化法并添加发泡型制孔剂，可提高微球载药量和包封率。同时，添加不同浓度制孔剂得到不同孔隙率的多孔微球以及调整聚合物中pla与plga的比例能够调整释放速度，消除释药迟滞。
19、本专利技术具有以下有益效果：
20、(1)本专利技术中，所选择的发泡型制孔剂在溶剂蒸发过程中会产生co2、nh3等气体，产气的过程一方面促进了孔隙的形成，另一方面加快了溶剂挥发/微球固化过程，pla/plga和活性药物的快速沉淀有助于减少药物从乳液液滴和微球中的扩散，并抑制药物的结晶。但加入发泡型制孔剂，结合机械搅拌等方法制备多孔微球时，同样搅拌速度下，由于气体的快速产生，会在乳化完全形成圆形乳状液滴前使得油相中有机溶剂快速挥发，制备得到的微球形状不圆整；而采用渗透型制孔剂等结合spg膜乳化法制备微球过程中，分散相快速穿过spg膜孔利用表面张力迅速产生均匀的乳化液滴，在固化条件(外水相体积、温度、搅拌转速)相同时，微球从乳化到固化完全用时更短，成球性更高，但制备微球载药量无明显提高。因此，结合发泡型制孔剂的产气特点与spg膜乳化法快速形成乳化液并固化的特点，可减少药物从乳液液滴和微球中的扩散，使药物可以更多保留在微球内从而达到了更高的载药量和包封率，并且微球形态圆整、成球性高。spg膜乳化结合发泡型制孔剂制备多孔微球制备方法简单，能够应用于多种脂溶性药物，普适性强。
21、(2)本专利技术所提供的微球载药量高，包封率高。以利培酮微球为例，市售利培酮微球恒德的载药量为38～40％，而本专利技术提供的缓释利培酮微球载药量最高可达60.1％。与实心微球相比，载药量最大从25.2％提高至44.2％，包封率最大从50.4％提高至88.4％。与机械搅拌法制备的微球相比，spg膜乳本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种高载药量缓释微球，其特征在于，该微球的原料包括：活性药物，载体材料，发泡型制孔剂和表面活性剂；
2.权利要求1所述的高载药量缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中活性药物与载体材料的质量比为1:10~2:1，载体材料在有机溶剂中的浓度为20 mg/mL~100 mg/mL。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中发泡型制孔剂在内水相中的浓度为10 mg/mL~70 mg/mL。
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4中表面活性剂在外水相中的浓度为0.1%~3% w/v。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述内水相和油相体积比为1:20~1:4，油相和外水相体积比为1:5~1:100。
7.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1所述的高载药量缓释微球作为有效活性成分。
【技术特征摘要】
1.一种高载药量缓释微球，其特征在于，该微球的原料包括：活性药物，载体材料，发泡型制孔剂和表面活性剂；
2.权利要求1所述的高载药量缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中活性药物与载体材料的质量比为1:10~2:1，载体材料在有机溶剂中的浓度为20 mg/ml~100 mg/ml。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步...
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