苄基‑取代的吡唑并吡啶及其用途制造技术

本申请涉及苄基‑取代的吡唑并吡啶，它们的制备方法，它们单独地或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制造治疗和/或预防疾病、特别是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苄基-取代的吡唑并吡啶及其用途本申请涉及新颖的苄基-取代的吡唑并吡啶，它们的制备方法，它们单独地或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制造治疗和/或预防疾病、特别是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的该类的代表可以按照结构特征或按照配体的类型分为两组：可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可以由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且每个异二聚体含有一个血红素，其是调节位点的一部分。后者是活化机理的中心环节。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合血红素的中心铁原子，其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到关键作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增生、血小板凝集和-粘连以及神经元的信号传送中，和在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP系统，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐用于治疗性激发可溶性鸟苷酸环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中心原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方法的关键缺点之一。几年前，描述了一些直接地（即不先释放NO）刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质，例如，3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1;Wu等人,Blood84(1994),4226;Mülsch等人,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]。更近的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物尤其包括BAY41-2272、BAY41-8543和利奥西呱(BAY63-2521)(参见例如StaschJ.-P.等人,Nat.Rev.DrugDisc.2006;5:755-768;StaschJ.-P.等人,ChemMedChem2009;4:853-865;StaschJ.-P.等人,Circulation2011;123;2263-2273)。WO00/06568和WO00/06569公开了稠合的吡唑衍生物，且WO03/095451公开了作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物的氨基甲酸酯-取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。在E.M.Becker等人,BMCPharmacology1(13),2001中描述了具有苯基酰胺取代基的3-嘧啶基-吡唑并吡啶。WO2004/009590描述了用于治疗CNS障碍的具有被取代的4-氨基嘧啶的吡唑并吡啶。WO2010/065275和WO2011/149921公开了作为sGC活化剂的被取代的吡咯并-和二氢吡啶并-嘧啶。WO2012/004259描述了稠合的氨基嘧啶，且WO2012/004258、WO2013/004785和WO2013/030288描述了作为sGC刺激物的稠合的嘧啶和三嗪。WO2012/28647公开了用于治疗心血管疾病的具有不同氮杂杂环的吡唑并吡啶。本专利技术的一个目的是提供新颖的物质，其充当可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物，且其相对于现有技术已知的化合物具有相同的或改善的治疗特性，例如关于它们的体内性能诸如它们的药代动力学和药效动力学性能和/或它们的代谢特性和/或它们的剂量-活性关系和/或它们的副作用特性。本专利技术提供了具有系统名称2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮且具有结构式(I)的化合物和它的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物。根据本专利技术的化合物是式(I)、(I-A)和(I-B)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，被式(I)、(I-A)和(I-B)包括且具有在下文中详细说明的通式的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，和被式(I)、(I-A)和(I-B)包括且在下文中作为工作实施例详细说明的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要被式(I)、(I-A)和(I-B)包括且在下文中详细说明的化合物尚不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。作为盐，在本专利技术范围中优选的是根据本专利技术的化合物的生理学上可接受的盐。也包括尽管自身不适合药学应用，但是仍可以用于例如分离或纯化根据本专利技术的化合物的盐。根据本专利技术的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。根据本专利技术的化合物的生理学上可接受的盐也包括常规碱的盐，例如且优选地，碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）和铵盐，该铵盐衍生自氨或具有1-16个C-原子的有机胺，例如且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。在本专利技术范围内，溶剂合物表示根据本专利技术的化合物的这样的形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位形成配合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中所述配位作用与水进行。在本专利技术范围内优选水合物作为溶剂合物。根据本专利技术的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在。本专利技术因此包括对映异构体及其混合物。以已知的方式，可以从这样的对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；为此优选使用色谱法，尤其是在手性相上的HPLC色谱法。如果根据本专利技术的化合物能够以互变异构形式存在，则本专利技术包括所有的互变异构形式。本专利技术也包括根据本专利技术的化合物的所有合适的同位素变体。根据本专利技术的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本专利技术的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入根据本专利技术的化合物中的同位素的例子是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本专利技术的化合物的某些同位素变体（如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性物质在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H-或1本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有系统名称2‑[5‑氟‑1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)‑4‑[(3,3,3‑三氟丙基)氨基]‑5,7‑二氢‑6H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑酮和结构式(I)的化合物和它的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.01 EP 13157430.31.具有系统名称2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮和结构式(I)的化合物和它的盐。2.具有系统名称(5R)-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮和结构式(I-A)的化合物和它的盐。3.具有系统名称(5S)-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮和结构式(I-B)的化合物和它的盐。4.用于制备在权利要求1中定义的式(I)的化合物或其盐的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：M福尔曼，JP施塔施，G雷德利希，D朗，A瓦卡洛波洛斯，F旺德，A特施特根，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE