本发明专利技术公开了一种式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物应用在抗白血病药物及制备方法，其制备方法：以青蒿琥酯和鬼臼毒素为原料，经酯化反应制得式（I）所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物；本发明专利技术青蒿琥酯-鬼臼毒素偶联物可在制备抗白血病药物中应用。该偶联物具有抗白血病细胞活性，能够用于制备抗白血病药物，本发明专利技术青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物对人白血病细胞K562和人白血病阿霉素耐药株K562/Adr具有不同程度的抗增殖作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物及其制备方法，以及在制备抗白血病 药物中的应用。
技术介绍
青蒿素是一种从菊科蒿属植物青蒿中分离提取的具有过氧桥键的倍半萜内酯类 天然产物，目前其在世界范围类作为主要的抗疟疾药物使用（Chem. Soc. Rev. 2010，39， 435.)。此外，研宄还发现青蒿素还具有其他方面的活性，如抗肿瘤和抗病毒等（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001，11，5 ;Bioorg. Med. Chem. 2013，21，3702)。与此同时，为了 改善青蒿素溶解度等方面的性质，多种青蒿素衍生物被研宄人员合成出来，其中青蒿琥酯 作为一个典型的代表性药物，主要用于治疗恶性疱原虫（八111：；1〇1：1161·· 2010，54，3730.)。并且，通过人体试验研宄证实，青蒿琥酯是一种安全性较强的药物，不 良反应较少（Am J Trop Med Hyg, 1999，60，547)。研宄还发现，青蒿琥醋也具有一定的 抗肿瘤活性，并且活性强于青蒿素。青蒿琥酯的抗肿瘤机制主要有：诱导凋亡、阻滞细胞周 期、抗血管新生等（J. Cell Physiol. 2012，227，3778 ;Int. Immunopharmacol. 2011， 11，2039 ;Biochem. Pharmacol. 2004，68，2359)。除了体外抗抗增殖活性，青蒿瑭醋有 一定的体内抗肿瘤活性，同时还具有与其它抗肿瘤药物协同抗肿瘤的作用。 此外，鬼白毒素作为一种重要的木质素类天然产物，其主要药理活性包括抗肿瘤 和抗病毒等，但是由于其毒副作用较大，限制了鬼白毒素作为抗肿瘤药物在临床上使用（J Ethnopharmacol. 2013，149，24)。为此，人们对鬼臼毒素进行了大量的结构修饰和改造 工作，得到了大量的鬼白毒素衍生物，其中依托泊苷和替尼泊苷已作为抗肿瘤药物在临床 上广泛使用，主要用于白血病、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤的治疗（Med. Res. Rev. 2014， 35，1.)。鬼臼毒素发挥抗肿瘤作用的主要机制为抑制微管蛋白和拓扑异构酶II的活性， 此外还有诱导凋亡和阻滞细胞周期等（Eur. J. Med. Chem. 2012，49，48)。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物及其制备方法，以及在制备抗 白血病药物中的应用，本专利技术青蒿琥酯与鬼白毒素偶联物对人白血病细胞K562和人白血 病阿霉素耐药株K562/Adr均有不同程度的抗增殖作用。 为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是： 一种式（I)所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物：一种式（I)所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备方法，所述的制备方法为：将式 (II)所示青蒿琥酯和式（III)所示鬼臼毒素溶于有机溶剂中，在1-乙基-(3-二甲氨基丙 基）碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的催化下进行搅拌反应，制得式（I)所示的青蒿琥 酯与鬼臼毒素偶联物。 本专利技术青蒿琥酯与鬼白毒素偶联物的制备方法，其中所述的有机溶剂可以为 N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，优选为N，N-二甲基甲酰胺。 本专利技术青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备方法，其中所述的青蒿琥酯与鬼臼毒素 的投料物质的量之比为优选为1:1 ;搅拌反应温度为25~50°C，优选为25°C。 本专利技术的青蒿琥酯与鬼臼毒素的偶联物可在制备抗白血病药物中应用。 本专利技术的有益之处在于：本专利技术提供了一种新颖的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物， 且该偶联物具有抗白血病细胞活性，能够用于制备抗白血病药物，本专利技术青蒿琥酯与鬼臼 毒素偶联物对对人白血病细胞K562和人白血病阿霉素耐药株K562/Adr具有不同程度的抗 增殖作用（详见实施例3)。【具体实施方式】 下面通过具体实施例对本专利技术进行进一步的描述，但本专利技术的保护并不限于此。 实施例1 :青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备（1) 在IOmL梨形瓶中加入青蒿瑭醋（0. 25mmol)、鬼臼毒素（0. 25mmol)和4-二甲氨基吡啶 (0. 3mmol)，再加入N, N-二甲基甲酰胺（4mL)溶解，冰水浴冷却下加入1-乙基-(3-二甲氨 基丙基）碳二亚胺盐酸盐（0. 5mmol)，25°C下搅拌反应6小时，反应液倾入水中，搅拌、抽滤、 水洗、真空干燥，所得粗品经柱层析(洗脱剂为体积比1:2的乙酸乙酯与石油醚混合液)得到 式（I)所示的青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物，产率为60%。 MP :139-141 °C ；IR (KBr) 3622, 2938, 1779, 1588, 11485, 1456, 1420, 1376，1331, 1240，1127，1037，927 cnT1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.98 (dd, J = 5. 5, 1.3 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 2.72-2.94 (m, 5H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.51-5.58 (m, 1H), 2.93-2.41 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.23-1.49 (m, 7H), 0.99-1.05 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7. I Hz, 3H) ;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.69，172.62，171.04，152.62，148. 12，147.62， 137.14, 134.82, 132.25, 128.22, 109.63, 108.10, 107.09, 104.45, 101.55, 92.39, 91.50, 80.05, 73.92, 71.35, 60.71, 56.15, 51.53, 45.58, 45.19, 43.76, 38.57, 37.24, 36.19, 34.04, 31.82, 29.12, 29.01, 25.87, 24.57, 21.97, 20.16, 12. 02；HRMS calcd for C41H48NaO15 + 803.2885, found 803.2889. 实施例2 :青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物的制备（2) 在IOmL梨形瓶中加入青蒿瑭醋（0. 25mmol)、鬼臼毒素（0. 5mmol)和4-二甲氨基R比啶 (0. 3mmol)，再加入二氯甲烷（4mL)溶解，冰水浴冷却下加入1-乙基-(3-二甲氨基丙基） 碳二亚胺盐酸盐（〇. 5mmo 1 )，30 °C下搅拌反应4小时，反应液倾入水中，搅拌、抽滤、水洗本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种青蒿琥酯与鬼臼毒素偶联物，其特征在于：如化学结构式（I）所示，该偶联物应用在制备抗白血病药物中：。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，王京，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州;52
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