一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐及其制法和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐及其制法和应用。所述一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐具有如式(1)所示的化学结构：式(1)，式中：X是或者S中的一个，其中的R基团是CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、n-C5H11或者H中的一个；m是0、1、2、3、4、5、6、7、8或者9中的一个；n是0或者1中的一个；式中的数字1、2、3、4、5、6、7和8指示手性中心位置，该位置的构型是R或者S构型中的一种。所述一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐可应用于制备治疗神经发育异常、神经损伤、神经退行性疾病和学习记忆障碍的药物。

【技术实现步骤摘要】
一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐及其制法和应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐及其制法和应用。
技术介绍
神经元的早期发育包括一系列形态变化，如神经突起的生长、延伸、轴突和树突的分化和神经突触的成熟等过程(PolleuxandSnider,ColdSpringHarbPerspectBiol,2010,2:a001925；Lewisetal.,JCellBiol,2013,202:837-48)。这些发育过程的精密调控决定了神经元准确的形成联系并组成复杂的神经网络，由此调控我们的学习、记忆、情感等神经活动。在神经退行性疾病和神经损伤等脑疾病中，神经突起的断损、萎缩和神经元死亡是病情发展的主要标志(MedanaandEsiri,Brain,2003,126:515-30)。因此，寻找能够有效促进前体细胞向神经元分化以及神经突起生长的药物将是治疗这些疾病的重要手段。对于这些疾病的治疗一般采取的主要方法包括保护神经元在损伤或应激的情况下更好的存活、促进神经元的新生分化和促进神经突起的再生或重新生长、延长，由此使神经元保持或重新形成正常的联系，确保神经网络的稳定性和可塑性。此外，在神经退行性疾病(如阿尔茨海默症)和情感紊乱(如抑郁症)等疾病中，通常会出现神经突触传递和神经环路构筑的异常，由此导致认知功能和记忆障碍。因此，开发促进认知和记忆的药物亦是治疗这些疾病的关键。神经元之间的传递依赖于相互间形成的一个特殊结构——神经突触。人体中枢神经系统中的神经突触分为兴奋性突触和抑制性突触，两种神经突触在数量上的动态平衡对于脑部的信息处理与思维活动十分重要(McAllister,AnnuRevNeurosci,2007,30:425-50)。其中，兴奋性突触的正常功能是决定学习与记忆能力的基础。兴奋性突触具有独特的突触后结构——树突棘(dendriticspines)，即位于神经元树突上的棘状小突起(HeringandSheng,NatRevNeurosci,2001,2(12):880-8)。近年来越来越多的研究表明，树突棘是学习与记忆障碍、以及多种神经疾病的受损位点。因此，针对树突棘的形态、分子组成和电生理性质进行药物设计或干预是治疗这些疾病的重要方法之一。
技术实现思路
为解决现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐。本专利技术的另一目的在于提供上述一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐的应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐，具有如式(1)所示的化学结构：式(1)中：X是或者S(硫原子)中的一个，其中的R基团是CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、n-C5H11或者H中的一个；m是0、1、2、3、4、5、6、7、8或者9中的一个；n是0或者1中的一个；式中的数字1、2、3、4、5、6、7和8指示手性中心位置，该位置的构型是R或者S构型中的一种。所述一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐，其形式为光学异构混合物或光学纯单体(左旋或右旋体)。上述一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐的第一种制备方法，包括以下步骤：(1)将左旋一叶萩碱((-)-Securinine)和叠氮基三甲基硅烷(Me3SiN3)进行反应，得到化合物S-SN-1和R-SN-1；(2)将化合物S-SN-1和R-SN-1分别与氢气进行反应，分别得到化合物S-SN-2和R-SN-2；(3)将化合物S-SN-2和R-SN-2分别与不同碳链长度的二酰氯进行反应，分别得到一叶萩碱二聚体类化合物SN0-L2、SN0-L3、SN0-L4、SN0-L5和SN0-L6；其中，左旋一叶萩碱结构式为：化合物S-SN-1结构式为：化合物R-SN-1结构式为：化合物S-SN-2结构式为：化合物R-SN-2结构式为：化合物SN0-L2结构式为：化合物SN0-L3结构式为：化合物SN0-L4结构式为：化合物SN0-L5结构式为：化合物SN0-L6结构式为：所述不同碳链长度的二酰氯为乙二酰氯、丙二酰氯、丁二酰氯、戊二酰氯和己二酰氯。上述第一种制备方法具体步骤为：(1)以二氯甲烷(CH2Cl2)为溶剂，将摩尔比为1：(5-8)的左旋一叶萩碱(-)-Securinine和叠氮基三甲基硅烷(Me3SiN3)在醋酸(AcOH)及催化量的DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)催化下，常温下反应7-10小时，左旋一叶萩碱(-)-Securinine和醋酸的摩尔比为1：(5-8)；停止反应后，氯化铵(NH4Cl)淬灭，水洗，CH2Cl2萃取，硅胶柱分离纯化，得到化合物S-SN-1和R-SN-1；(2)分别将化合物S-SN-1和R-SN-1与催化量的钯碳催化剂(10％Pd/C)加入到CH2Cl2溶剂中，抽真空，充氢气，反复置换3-4次，常温搅拌反应3-5小时后，过滤，滤液减压旋干；硅胶柱分离纯化，分别得到化合物S-SN-2和R-SN-2；(3)将化合物S-SN-2减压旋干，真空油泵抽干溶剂，在无水DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)作碱、无水CH2Cl2为溶剂、-15℃低温的条件下分别和不同碳链长度的二酰氯(草酰氯、丙二酰氯、丁二酰氯、戊二酰氯和己二酰氯)按照摩尔比1：(0.5-0.6)反应4-6小时后，NH4Cl淬灭，用饱和碳酸氢钠与饱和食盐水依次分别洗2次，CH2Cl2萃取，减压旋干，硅胶柱分离纯化，分别得到一叶萩碱二聚体类化合物SN0-L2、SN0-L3、SN0-L4、SN0-L5和SN0-L6。上述一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐的第二种制备方法，包括以下步骤：(1)将左旋一叶萩碱((-)-Securinine)与甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺和正戊胺分别反应，分别得到化合物S-SN-5、R-SN-5、S-SN-3、S-SN-4、S-SN-6和S-SN-7；(2)将化合物S-SN-5和R-SN-5混合，然后与己二酰氯进行反应，再通过高效液相(HPLC)一次性分离得到3个互为非对映异构体的二聚体化合物，分别是SN3-L6、RS-SN3-L6和RR-SN3-L6；(3)将化合物S-SN-5分别与丁二酰氯、戊二酰氯、庚二酰氯和辛二酰氯进行反应，分别得到二聚体化合物SN3-L4、SN3-L5、SN3-L7和SN3-L8；(4)将化合物S-SN-3、S-SN-4、S-SN-6和S-SN-7分别与己二酰氯进行反应，分别得到二聚体化合物SN1-L6、SN2-L6、SN4-L6和SN5-L6；(5)将化合物S-SN-5和R-SN-5分别与丙酰氯进行反应，分别得到化合物S-SN-8和R-SN-8；其中，左旋一叶萩碱结构式为：化合物S-SN-5结构式为：化合物R-SN-5结构式为：化合物S-SN-3结构式为：化合物S-SN-4结构式为：化合物S-SN-6结构式为：化合物S-SN-7结构式为：化合物SN3-L6结构式为：化合物RS-SN3-L6结构式为：化合物RR-SN3-L6结构式为：化合物SN3-L4结构式为：化合物SN3-L5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐，其特征在于，具有如式(1)所示的化学结构：式中：X是或者S中的一个，其中的R基团是CH3、C2H5、n‑C3H7、n‑C4H9、n‑C5H11或者H中的一个；m是0、1、2、3、4、5、6、7、8或者9中的一个；n是0或者1中的一个；式中的数字1、2、3、4、5、6、7和8指示手性中心位置，该位置的构型是R或者S构型中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐，其特征在于，具有如式(1)所示的化学结构：式中：X是或者S中的一个，其中的R基团是CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、n-C5H11或者H中的一个；m是0、1、2、3、4、5、6、7、8或者9中的一个；式中的数字1、2、3、4、5、6、7和8指示手性中心位置，该位置的构型是R或者S构型中的一种。2.根据权利要求1所述的一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐，其特征在于，其形式为光学异构混合物或光学纯单体。3.权利要求1所述的一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将左旋一叶萩碱和叠氮基三甲基硅烷进行反应，得到化合物S-SN-1和R-SN-1；(2)将化合物S-SN-1和R-SN-1分别与氢气进行反应，分别得到化合物S-SN-2和R-SN-2；(3)将化合物S-SN-2与不同碳链长度的二酰氯进行反应，分别得到一叶萩碱二聚体类化合物SN0-L2、SN0-L3、SN0-L4、SN0-L5和SN0-L6；其中，左旋一叶萩碱结构式为：化合物S-SN-1结构式为：化合物R-SN-1结构式为：化合物S-SN-2结构式为：化合物R-SN-2结构式为：化合物SN0-L2结构式为：化合物SN0-L3结构式为：化合物SN0-L4结构式为：化合物SN0-L5结构式为：化合物SN0-L6结构式为：4.根据权利要求3所述的一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述不同碳链长度的二酰氯为乙二酰氯、丙二酰氯、丁二酰氯、戊二酰氯和己二酰氯。5.根据权利要求3所述的一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：(1)以二氯甲烷为溶剂，将摩尔比为1：(5-8)的左旋一叶萩碱和叠氮基三甲基硅烷在醋酸及催化量的DBU催化下，常温下反应7-10小时，左旋一叶萩碱和醋酸的摩尔比为1：(5-8)；停止反应后，氯化铵淬灭，水洗，CH2Cl2萃取，硅胶柱分离纯化，得到化合物S-SN-1和R-SN-1；(2)分别将化合物S-SN-1和R-SN-1与催化量的10％钯碳催化剂加入到CH2Cl2溶剂中，抽真空，充氢气，反复置换3-4次，常温搅拌反应3-5小时后，过滤，滤液减压旋干；硅胶柱分离纯化，分别得到化合物S-SN-2和R-SN-2；(3)将化合物S-SN-2减压旋干，真空油泵抽干溶剂，在无水N,N-二异丙基乙胺作碱、无水CH2Cl2为溶剂、-15℃低温的条件下分别和不同碳链长度的二酰氯按照摩尔比1.0：(0.5-0.6)反应4-6小时后，NH4Cl淬灭，用饱和碳酸氢钠与饱和食盐水依次分别洗2次，CH2Cl2萃取，减压旋干，硅胶柱分离纯化，分别得到一叶萩碱二聚体类化合物SN0-L2、SN0-L3、SN0-L4、SN0-L5和SN0-L6。6.权利要求1所述的一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将左旋一叶萩碱分别与甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺和正戊胺反应，分别得到化合物S-SN-5、R-SN-5、S-SN-3、S-SN-4、S-SN-6和S-SN-7；(2)将化合物S-SN-5和R-SN-5混合，然后与己二酰氯进行反应，再通过高效液相一次性分离得到3个互为非对映异构体的二聚体化合物，分别是SN3-L6、RS-SN3-L6和RR-SN3-L6；(3)将化合物S-SN-5分别与丁二酰氯、戊二酰氯、庚二酰氯和辛二酰氯进行反应，分别得到二聚体化合物SN3-L4、SN3-L5、SN3-L7和SN3-L8；(4)将化合物S-SN-3、S-SN-4、S-SN-6和S-SN-7分别与己二酰氯进行反应，分别得到二聚体化合物SN1-L6、SN2-L6、SN4-L6和SN5-L6；其中，左旋一叶萩碱结构式为：化合物S-SN-5结构式为：化合物R-SN-5结构式为：化合物S-SN-3结构式为：化合物S-SN-4结构式为：化合物S-SN-6结构式为：化合物S-SN-7结构式为：化合物SN3-L6结构式为：化合物RS-SN3-L6结构式为：化合物RR-SN3-L6结构式为：化合物SN3-L4结构式为：化合物SN3-L5结构式为：化合物SN3-L7结构式为：化合物SN3-L8结构式为：化合物SN1-L6结构式为：化合物SN2-L6结构式为：化合物SN4-L6结构式为：化合物SN5-L6结构式为：7.根据权利要求6所述的一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：(1)将左旋一叶萩碱分别与甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺和正戊胺按照摩尔比1：(5-10)在磷酸钾催化的条件下反应12-18小时，左旋一叶萩碱与磷酸钾的摩尔比为1.0：(...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶文才，陈卫民，师蕾，王英，唐根云，刘鑫，董晓，黄小杰，张文，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东;44