氯毒素缀合物及其使用方法技术

技术编号：13429562 阅读：77 留言：0更新日期：2016-07-29 23:34

提供了包含氯毒素缀合化合物的组合物、配制品以及试剂盒，该氯毒素缀合化合物包括缀合至报道分子的天然氯毒素肽以及其修饰的变体，这些报道分子包括荧光染料。还提供了使用氯毒素缀合化合物检测以及治疗癌症与肿瘤的方法，这些方法包括用于对肿瘤组织以及细胞进行成像的方法。还提供了使用氯毒素缀合化合物用于治疗以及诊断应用的剂量给药与药物代谢动力学曲线。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉引用本申请要求2013年9月17日提交的美国临时申请号61/879,096、2014年5月7日提交的美国临时申请号61/990,101和2013年9月17日提交的美国临时申请号61/879,108的权益，出于所有的目的将它们通过引用以全文结合在此。联邦资助研究的声明本专利技术是受美国政府支持在合同号HHSN261201200054C下由国家癌症研究所(NationalCancerInstitute)、美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)、美国卫生及公众服务部(DepartmentofHealthandHumanServices)授予的做出的。专利技术的背景就许多类型的癌而言，手术切除的精确度直接影响患者预后。不幸的是，肿瘤边缘或癌细胞的小灶点的术中鉴别仍然不精确或依赖于外科判断。因此，手术切除的程度受到避免伤害重要结构的需要的限制。尽管在用于对肿瘤进行靶向和成像的探针开发方面有进展，但是对允许癌组织的术中可视化的探针存在着需要。专利技术概述在不同方面中，本披露的化合物具有化学式(I)的结构，或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、以及R16各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-COOH、磺酸酯、-COOH、-SO2-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C10亚烷基-(C(＝O))x-、C1-C10亚烷基-(C(＝<...

【技术保护点】
一种具有化学式(I)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、以及R16各自独立地选自氢、C1‑C6烷基、C1‑C6亚烷基‑COOH、磺酸酯、‑COOH、‑SO2‑NH2、C1‑C6烷氧基、C1‑C10亚烷基‑(C(＝O))x‑、C1‑C10亚烷基‑(C(＝O))x‑O‑、或C1‑C10亚烷基‑(C(＝O))x‑NR10‑；R9是氢、磺酸酯、‑COOH、C1‑C10亚烷基‑(C(＝O))x‑、C1‑C10亚烷基‑(C(＝O))x‑O‑、或C1‑C10亚烷基‑(C(＝O))x‑NR10‑；L1是C3‑C6亚烷基；L2是C1‑C10亚烷基；L3是键、‑O‑、‑NR10‑、‑NR10‑C1‑C6亚烷基‑、‑O‑NR10‑、‑NR10‑C1‑C6亚烷基‑(O‑C1‑C6亚烷基)n‑、‑NR10‑L4‑、‑NR10‑C1‑C6亚烷基‑NR11‑(C(＝O)‑C1‑C6亚烷基‑O‑)m‑、或‑NR10‑C1‑C6亚烷基‑NR10‑C1‑C6亚烷基‑NR10‑C1‑C6亚烷基‑；L4是键、‑杂环基‑、或‑杂环基‑C1‑C6亚烷基‑；R10是氢...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.17 US 61/879,096;2013.09.17 US 61/879,108;1.一种具有化学式(I)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、以及R16各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-COOH、
磺酸酯、-COOH、-SO2-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C10亚烷基-(C(＝O))x-、C1-C10亚烷基-(C(＝O))x-
O-、或C1-C10亚烷基-(C(＝O))x-NR10-；
R9是氢、磺酸酯、-COOH、C1-C10亚烷基-(C(＝O))x-、C1-C10亚烷基-(C(＝O))x-O-、或C1-
C10亚烷基-(C(＝O))x-NR10-；
L1是C3-C6亚烷基；
L2是C1-C10亚烷基；
L3是键、-O-、-NR10-、-NR10-C1-C6亚烷基-、-O-NR10-、-NR10-C1-C6亚烷基-(O-C1-C6亚烷
基)n-、-NR10-L4-、-NR10-C1-C6亚烷基-NR11-(C(＝O)-C1-C6亚烷基-O-)m-、或-NR10-C1-C6亚烷
基-NR10-C1-C6亚烷基-NR10-C1-C6亚烷基-；
L4是键、-杂环基-、或-杂环基-C1-C6亚烷基-；
R10是氢或C1-C6烷基；
R11是氢或C1-C6烷基；
R12和R13各自独立地选自氢、C1-C6烷基，或R12和R13连同它们所附接的其他原子连接在一
起形成5元或6元碳环或杂环；
R14是氢或C1-C6亚烷基、-(L5)-芳基、-(L5)-芳基-A5、-(L5)-杂芳基、-(L5)-杂芳基-A5、-
NR17R18，R14以及R19连同它们所附接的其他原子连接在一起形成5元或6元碳环或杂环，或R14以及R20连同它们所附接的其他原子连接在一起形成5元或6元碳环或杂环；
L5是键、C1-C10亚烷基、-O-、或-NR10-；
R17和R18各自独立地是氢或芳基；
R19和R20各自独立地选自氢、C1-C6烷基，R14以及R19连同它们所附接的其他原子连接在一
起形成5元或6元碳环或杂环，或R14以及R20连同它们所附接的其他原子连接在一起形成5元
或6元碳环或杂环；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
x是0或1；并且
A1、A2、A3、A4、或A5中之一是与MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少85％
序列一致性的多肽或其片段，并且A1、A2、A3、A4、或A5中其他项各自独立地不存在、是氢、-
COOH、或磺酸酯。
2.如权利要求1所述的、具有化学式(II)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
3.如权利要求1或2中任一项所述的、具有化学式(III)的结构的化合物，或其药学上可
接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、以及R16各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-COOH、
磺酸酯、-COOH、-SO2-NH2、或C1-C6烷氧基；
R9是氢、磺酸酯、或-COOH；
L1是C3-C6亚烷基；
L2是C1-C10亚烷基；
L3是键、-O-、-NR10-、-NR10-C1-C6亚烷基-、-O-NR10-、-NR10-C1-C6亚烷基-(O-C1-C6亚烷
基)n-、-NR10-L4-、-NR10-C1-C6亚烷基-NR11-(C(＝O)-C1-C6亚烷基-O-)m-、或-NR10-C1-C6亚烷
基-NR10-C1-C6亚烷基-NR10-C1-C6亚烷基-；
L4是键、-杂环基-、或-杂环基-C1-C6亚烷基-；
R10是氢或C1-C6烷基；
R11是氢或C1-C6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-C6烷基，或R12和R13连同它们所附接的其他原子连接在一起形
成5元或6元碳环或杂环；
R14是氢或C1-C6亚烷基、-(L5)-芳基、-(L5)-杂芳基、-NR17R18，R14以及R19连同它们所附接
的其他原子连接在一起形成5元或6元碳环或杂环，或R14以及R20连同它们所附接的其他原
子连接在一起形成5元或6元碳环或杂环；
L5是键、C1-C10亚烷基、-O-、-NR10-；
R17和R18各自独立地是氢或芳基；
R19和R20独立地选自氢、C1-C6烷基，R14以及R19连同它们所附接的其他原子连接在一起形
成5元或6元碳环或杂环，或R14以及R20连同它们所附接的其他原子连接在一起形成5元或6
元碳环或杂环；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；并且
A4是与MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少85％序列一致性的多肽或其
片段。
4.如权利要求1或2中任一项所述的、具有化学式(IV)的结构的化合物，或其药学上可
接受的盐：
其中：
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R15、以及R16各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-COOH、磺
酸酯、-COOH、-SO2-NH2、或C1-C6烷氧基；
R3选自C1-C10亚烷基-(C(＝O))x-、C1-C10亚烷基-(C(＝O))x-O-、或C1-C10亚烷基-(C(＝
O))x-NR10-；
R9是氢、磺酸酯、或-COOH、或C1-C10烷基；
L1是C3-C6亚烷基；
L2是C1-C10亚烷基；
L3是氢、磺酸酯、-COOH、C1-C10烷基；
L4是键、-杂环基-、或-杂环基-C1-C6亚烷基-；
R10是氢或C1-C6烷基；
R11是氢或C1-C6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-C6烷基，或R12和R13连同它们所附接的其他原子连接在一起形
成5元或6元碳环或杂环；
R14是氢或C1-C6亚烷基、-(L5)-芳基、-(L5)-杂芳基、-NR17R18，R14以及R19连同它们所附接
的其他原子连接在一起形成5元或6元碳环或杂环，或R14以及R20连同它们所附接的其他原
子连接在一起形成5元或6元碳环或杂环；
L5是键、C1-C10亚烷基、-O-、-NR10-；
R17和R18各自独立地是氢或芳基；
R19和R20独立地选自氢、C1-C6烷基，R14以及R19连同它们所附接的其他原子连接在一起形
成5元或6元碳环或杂环，或R14以及R20连同它们所附接的其他原子连接在一起形成5元或6
元碳环或杂环；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
x是0或1；并且
A1是与MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少85％序列一致性的多肽或其
片段。
5.如权利要求1或2中任一项所述的、具有化学式(V)的结构的化合物，或其药学上可接
受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R15、以及R16各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-COOH、磺
酸酯、-COOH、-SO2-NH2、或C1-C6烷氧基；
R5选自C1-C10亚烷基-(C(＝O))x-、C1-C10亚烷基-(C(＝O))x-O-、或C1-C10亚烷基-(C(＝
O))x-NR10-；
R9是氢、磺酸酯、或-COOH、或C1-C10烷基；
L1是C3-C6亚烷基；
L2是C1-C10亚烷基；
L3是氢、磺酸酯、-COOH、或C1-C10烷基；
L4是键、-杂环基-、或-杂环基-C1-C6亚烷基-；
R10是氢或C1-C6烷基；
R11是氢或C1-C6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-C6烷基，或R12和R13连同它们所附接的其他原子连接在一起形
成5元或6元碳环或杂环；
R14是氢或C1-C6亚烷基、-(L5)-芳基、-(L5)-杂芳基、-NR17R18，R14以及R19连同它们所附接
的其他原子连接在一起形成5元或6元碳环或杂环，或R14以及R20连同它们所附接的其他原
子连接在一起形成5元或6元碳环或杂环；
L5是键、C1-C10亚烷基、-O-、-NR10-；
R17和R18各自独立地是氢或芳基；
R19和R20独立地选自氢、C1-C6烷基，R14以及R19连同它们所附接的其他原子连接在一起形
成5元或6元碳环或杂环，或R14以及R20连同它们所附接的其他原子连接在一起形成5元或6
元碳环或杂环；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
x是0或1；并且
A2是与MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少85％序列一致性的多肽或其
片段。
6.如权利要求1或2中任一项所述的、具有化学式(VI)的结构的化合物，或其药学上可
接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、以及R16各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-COOH、
磺酸酯、-COOH、-SO2-NH2、或C1-C6烷氧基；
R9选自C1-C10亚烷基-(C(＝O))x-、C1-C10亚烷基-(C(＝O))x-O-、或C1-C10亚烷基-(C(＝
O))x-NR10-；
L1是C3-C6亚烷基；
L2是C1-C10亚烷基；
L3是氢、磺酸酯、-COOH、或C1-C10烷基；
L4是键、-杂环基-、或-杂环基-C1-C6亚烷基-；
R10是氢或C1-C6烷基；
R11是氢或C1-C6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-C6烷基，或R12和R13连同它们所附接的其他原子连接在一起形
成5元或6元碳环或杂环；
R14是氢或C1-C6亚烷基、-(L5)-芳基、-(L5)-杂芳基、-NR17R18，R14以及R19连同它们所附接
的其他原子连接在一起形成5元或6元碳环或杂环，或R14以及R20连同它们所附接的其他原
子连接在一起形成5元或6元碳环或杂环；
R17和R18各自独立地是氢或芳基；
R19和R20独立地选自氢、C1-C6烷基，R14以及R19连同它们所附接的其他原子连接在一起形
成5元或6元碳环或杂环，或R14以及R20连同它们所附接的其他原子连接在一起形成5元或6
元碳环或杂环；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
x是0或1；
L5是键、C1-C10亚烷基、-O-、-NR10-；
A3是与MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少85％序列一致性的多肽或其
片段。
7.如权利要求1或2中任一项所述的、具有化学式(III)的结构的化合物，或其药学上可
接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、以及R16各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-COOH、
磺酸酯、-COOH、-SO2-NH2、或C1-C6烷氧基；
R9是氢、磺酸酯、或-COOH；
L1是C3-C6亚烷基；
L2是C1-C10亚烷基；
L3是键、-O-、-NR10-、-NR10-C1-C6亚烷基-、-O-NR10-、-NR10-C1-C6亚烷基-(O-C1-C6亚烷
基)n-、-NR10-L4-、-NR10-C1-C6亚烷基-NR11-(C(＝O)-C1-C6亚烷基-O-)m-、或-NR10-C1-C6亚烷
基-NR10-C1-C6亚烷基-NR10-C1-C6亚烷基-；
L4是键、-杂环基-、或-杂环基-C1-C6亚烷基-；
R10是氢或C1-C6烷基；
R11是氢或C1-C6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-C6烷基，或R12和R13连同它们所附接的其他原子连接在一起形
成5元或6元碳环或杂环；
R14是-(L5)-芳基-A5、或-(L5)-杂芳基-A5；
L5是键、C1-C10亚烷基、-O-、-NR10-；
R17和R18各自独立地是氢或芳基；
R19和R20独立地选自氢、C1-C6烷基，R14以及R19连同它们所附接的其他原子连接在一起形
成5元或6元碳环或杂环，或R14以及R20连同它们所附接的其他原子连接在一起形成5元或6
元碳环或杂环；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
x是0或1；
A4是氢、-COOH、或磺酸酯；并且
A5是与MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少85％序列一致性的多肽或其
片段。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A1、A2、以及A3不存在。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中A5是氢。
10.如权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自独立地是C1-C6烷
基。
11.如权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5、R6各自独立地是甲基。
12.如权利要求1到11中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R7、R8、R15、以及R16各自独立地
选自氢或磺酸酯。
13.如权利要求1到11中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R7、R8、R15、以及R16各自独立地
是氢。
14.如权利要求1到13中任一项所述的化合物，其中R12、R13、R14、R19、R20各自独立地是氢。
15.如权利要求1到14中任一项所述的化合物，其中R12以及R13连同它们所附接的原子连
接在一起形成六元碳环。
16.如权利要求1到15中任一项所述的化合物，其中R12以及R13连同它们所附接的原子连
接在一起形成五元碳环。
17.如权利要求1到16中任一项所述的化合物，其中R14以及R19连同它们所附接的原子连
接在一起形成六元碳环。
18.如权利要求1到17中任一项所述的化合物，其中R14以及R20连同它们所附接的原子连
接在一起形成六元碳环。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中L1是C3-C6亚烷基。
20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中L1是C3-C5亚烷基。
21.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中L1是亚丙基。
22.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中L1是亚丁基。
23.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中L1是亚戊基。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中L2是C3-C6亚烷基。
25.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中L2是亚丙基。
26.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中L2是亚丁基。
27.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中L2是亚戊基。
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R9是磺酸酯。
29.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R9是氢。
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R14是氢。
31.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R14是-(L5)-芳基。
32.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R14是-(L5)-芳基-A5。
33.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
34.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
35.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R3是甲基。
36.如权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中R4是甲基。
37.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中R5是甲基。
38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R6是甲基。
39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中R7是氢。
40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中R8是氢。
41.如权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中R12是氢。
42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中R13是氢。
43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中R14是氢。
44.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R19是氢。
45.如权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中R20是氢。
46.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中R17和R18独立地是苯基。
47.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中L3选自键、-O-、-NR10-、-NR10-C1-C6亚
烷基-、-O-NR10-、或-NR10-L4-。
48.如权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中L3是键。
49.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中R10是氢。
50.如权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中L4是-杂环基-或-杂环基-C1-C6亚烷
基-。
51.如权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中L4是-哌嗪基-(C1-C6亚烷基)-。
52.如权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中L4是53.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中R11是氢。
54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中p是1。
55.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中q是1。
56.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，具有化学式(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、
(XI)、(XII)、(XIII)、或(XIV)中任一项的结构：
57.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5中之一是与
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少87％序列一致性的多肽或其片段。
58.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5中之一是与
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少90％序列一致性的多肽或其片段。
59.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5中之一是与
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少92％序列一致性的多肽或其片段。
60.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5中之一是与
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少95％序列一致性的多肽或其片段。
61.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5中之一是与
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少97％序列一致性的多肽或其片段。
62.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5中之一是与
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有100％序列一致性的多肽或其片段。
63.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5中之一是具有序列
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR的多肽或其片段。
64.如权利要求1至63中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5的片段具有至少25
个氨基酸残基的长度。
65.如权利要求1至63中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5的片段具有至少27
个氨基酸残基的长度。
66.如权利要求1至63中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5的片段具有至少29
个氨基酸残基的长度。
67.如权利要求1至63中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5的片段具有至少31
个氨基酸残基的长度。
68.如权利要求1至63中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5的片段具有至少33
个氨基酸残基的长度。
69.如权利要求1至68中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5中之一是与
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少85％序列一致性的多肽或其片段，该多
肽或其片段具有天然氯毒素的肿瘤细胞结合亲和力。
70.如权利要求1至68中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5中之一是与
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少85％序列一致性的多肽或其片段，该多
肽或其片段具有与天然氯毒素基本相同的肿瘤细胞结合亲和力。
71.如权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4、或A5中之一是与
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR具有至少85％序列一致性的多肽或其片段，该多
肽或其片段具有天然氯毒素的肿瘤细胞结合亲和力，其中A1、A2、A3、A4、或A5中之一具有选自
SEQIDNO:1-481的序列。
72.如权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中该多肽包括至少一个赖氨酸氨基酸
残基。
73.如权利要求1至72中任一项所述的化合物，其中该多肽包括单个赖氨酸氨基酸残
基。
74.如权利要求1至72中任一项所述的化合物，其中该多肽包括一个、两个或三个赖氨
酸氨基酸残基。
75.如权利要求1至74中任一项所述的化合物，其中该多肽在与天然氯毒素的K-27对应
的位置处包括赖氨酸残基。
76.如权利要求1至75中任一项所述的化合物，其中该多肽在与天然氯毒素的K-23对应
的位置处包括赖氨酸残基。
77.如权利要求1至76中任一项所述的化合物，其中该多肽在与天然氯毒素的K-15对应
的位置处包括赖氨酸残基。
78.如权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中该多肽的一个或多个氨基酸被非天
然存在的氨基酸残基取代。
79.如权利要求1至78中任一项所述的化合物，其中赖氨酸被非天然存在的氨基酸替
代。
80.如权利要求78所述的化合物，其中该非天然存在的氨基酸残基是瓜氨酸氨基酸残
基。
81.如权利要求80所述的化合物，其中L3在A4的瓜氨酸氨基酸残基处附接到该多肽。
82.如权利要求1至81中任一项所述的化合物，其中L3在A4的赖氨酸氨基酸残基处附接
到该多肽。
83.如权利要求1至81中任一项所述的化合物，其中L3在A4的N-端处附接到该多肽。
84.如权利要求1至81中任一项所述的化合物，其中L3在A4的C-端处附接到该多肽。
85.如权利要求1至81中任一项所述的化合物，其中该R3在A1的赖氨酸氨基酸残基、A1的
瓜氨酸氨基酸残基、A1的N-端、或A1的C-端处附接到该多肽。
86.如权利要求1至81中任一项所述的化合物，其中该R5在A2的赖氨酸氨基酸残基、A2的
瓜氨酸氨基酸残基、A2的N-端、或A2的C-端处附接到该多肽。
87.如权利要求1至81中任一项所述的化合物，其中该R9在A3的赖氨酸氨基酸残基、A3的
瓜氨酸氨基酸残基、A3的N-端、或A3的C-端处附接到该多肽。
88.如权利要求1至81中任一项所述的化合物，其中该芳基在A5的赖氨酸氨基酸残基、A5的瓜氨酸氨基酸残基、A5的N-端、或A5的C-端处附接到该多肽。
89.如权利要求1至88中任一项所述的化合物，具有如见于表2-13中化合物1至720中任
一项的结构。
90.如权利要求1至89中任一项所述的化合物，其中该化合物缀合至聚乙二醇(PEG)、羟
乙基淀粉、聚乙烯醇、水溶性聚合物、两性离子水溶性聚合物、水溶性聚(氨基酸)、白蛋白衍
生物、或脂肪酸。
91.如权利要求1至90中任一项所述的化合物，其中该多肽具有从7.5至9.0的等电点。
92.如权利要求1至90中任一项所述的化合物，其中该多肽具有从8.0至9.0的等电点。
93.如权利要求1至90中任一项所述的化合物，其中该多肽具有从8.5至9.0的等电点。
94.如权利要求1至93中任一项所述的化合物，其中该多肽包括至少八个半胱氨酸氨基
酸残基。
95.如权利要求1至93中任一项所述的化合物，其中该多肽包括八个半胱氨酸氨基酸残
基。
96.如权利要求1至95中任一项所述的化合物，其中该多肽包括四个二硫键。
97.如权利要求1至93中任一项所述的化合物，其中该多肽包括从六个至七个半胱氨酸
氨基酸残基。
98.如权利要求1至93中任一项所述的化合物，其中该多肽包括三个二硫键。
99.如权利要求1至98中任一项所述的化合物，其中该多肽是碱性的并且具有大于7.5
的等电点。
100.如权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中该多肽中半胱氨酸氨基酸残基之
间的间隔与天然氯毒素中的基本相同。
101.如权利要求1至100中任一项所述的化合物，其中该多肽表面的电荷分布与天然氯
毒素中的基本相同。
102.如权利要求1至101中任一项所述的化合物，其中一个或多个甲硫氨酸氨基酸残基
被选自异亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、丝氨酸、甘胺酸、丙氨酸、或其组合的氨基酸残基
替代。
103.如权利要求1至102中任一项所述的化合物，其中该化合物能够穿越血脑屏障。
104.如权利要求1至103中任一项所述的化合物，进一步包括附接到A上的治疗剂。
105.如权利要求104所述的化合物，其中该治疗剂是细胞毒性剂。
106.一种组合物，包含如权利要求1至105中任一项所述的化合物以及药学上可接受的
载体。
107.如权利要求106所述的组合物，其中该组合物被配制成用于胃肠外给药。
108.如权利要求106至107中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成用于静脉内
给药、肌肉内给药、皮下给药或其组合。
109.如权利要求106至108中任一项所述的组合物，其中该药学上可接受的载体包括渗
压剂。
110.如权利要求109所述的组合物，其中该渗压剂包括糖、糖醇或其组合。
111.如权利要求110所述的组合物，其中该糖醇选自山梨糖醇、肌醇、甘露醇、木糖醇以
及丙三醇或其组合。
112.如权利要求110至111中任一项所述的组合物，其中该糖醇包括甘露醇。
113.如权利要求111至112中任一项所述的组合物，包含从2％至20％(wt/vol％)的甘
露醇。
114.如权利要求111至112中任一项所述的组合物，包含从2％至10％(wt/vol％)的甘
露醇。
115.如权利要求111至112中任一项所述的组合物，基本上包含5％(wt/vol％)的甘露
醇。
116.如权利要求110所述的组合物，其中该糖选自海藻糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、半乳糖、
麦芽糖、甘露糖、果糖、右旋糖或其组合。
117.如权利要求110所述的组合物，其中该糖选自海藻糖、蔗糖或其组合。
118.如权利要求116至117中任一项所述的组合物，包含从1％至40％(wt/vol％)的海
藻糖、蔗糖、或海藻糖和蔗糖的组合。
119.如权利要求116至117中任一项所述的组合物，包含从1％至20％(wt/vol％)的海
藻糖、蔗糖、或海藻糖和蔗糖的组合。
120.如权利要求116至117中任一项所述的组合物，包含2％(wt/vol％)的海藻糖、蔗
糖、或海藻糖和蔗糖的组合。
121.如权利要求96所述的组合物，其中该渗压剂选自甘氨酸、肉毒碱、乙醇胺、它们的
磷酸化物、单糖、或其组合。
122.如权利要求106至121中任一项所述的组合物，其中该组合物是等渗的。
123.如权利要求106至121中任一项所述的组合物，其中该组合物基本上是等渗的。
124.如权利要求106至123中任一项所述的组合物，其中该组合物的离子强度小于
50mM。
125.如权利要求106至123中任一项所述的组合物，其中该组合物的离子强度小于
10mM。
126.如权利要求106至125中任一项所述的组合物，其中该药学上可接受的载体包括缓
冲剂。
127.如权利要求126所述的组合物，其中该缓冲剂选自tris、HEPES、组氨酸、乙二胺或
其组合。
128.如权利要求126所述的组合物，其中该缓冲剂选自tris、组氨酸或其组合。
129.如权利要求126所述的组合物，其中该缓冲剂包括组氨酸。
130.如权利要求129所述的组合物，其中该组氨酸是L-组氨酸。
131.如权利要求129至130中任一项所述的组合物，包含至少100mM组氨酸。
132.如权利要求129至130中任一项所述的组合物，包含至少50mM组氨酸。
133.如权利要求129至130中任一项所述的组合物，包含至少20mM组氨酸。
134.如权利要求129至130中任一项所述的组合物，包含10mM至100mM组氨酸。
135.如权利要求129至130中任一项所述的组合物，包含10mM至20mM组氨酸。
136.如权利要求106至135中任一项所述的组合物，其中该药学上可接受的载体包括抗
氧化剂、自由基清除剂、淬灭剂、抗氧化剂协同剂或其组合。
137.如权利要求136所述的组合物，其中该抗氧化剂选自甲硫氨酸、丁羟甲苯、丁羟茴
醚、没食子酸丙酯或其组合。
138.如权利要求137所述的组合物，其中该抗氧化剂包括甲硫氨酸。
139.如权利要求138所述的组合物，其中该甲硫氨酸是L-甲硫氨酸。
140.如权利要求137至139中任一项所述的组合物，包含至少20mM甲硫氨酸。
141.如权利要求137至139中任一项所述的组合物，包含至少10mM甲硫氨酸。
142.如权利要求106至141中任一项所述的组合物，其中该药学上可接受的载体包括表
面活性剂。
143.如权利要求142所述的组合物，其中该表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、
普朗尼克、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、聚乙烯单月桂酸酯、N-乙酰葡萄糖苷或其组合。
144.如权利要求142所述的组合物，其中该表面活性剂是聚山梨酯20。
145.如权利要求143至144中任一项所述的组合物，包含从0.0001％至0.1％(wt/
vol％)的聚山梨酯20。
146.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳迪亚·约赫汉姆，丹尼斯·M·米勒，娜塔莉·奈恩，马克·斯特劳德，凯丽·伯恩斯布莱克，S·J·汉森，J·E·诺瓦克，V·R·维斯，
申请(专利权)人：光明之火生物科学公司，克劳迪亚·约赫汉姆，丹尼斯·M·米勒，娜塔莉·奈恩，马克·斯特劳德，凯丽·伯恩斯布莱克，
类型：发明
国别省市：美国;US

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