吡唑酞嗪化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属药物合成领域，涉及式1的吡唑酞嗪化合物，尤其涉及一种含哌嗪的吡唑酞嗪化合物，及其制备方法和在医学上的应用。本发明专利技术的化合物通过体外Hedgehog信号通路中的靶基因Gli抑制活性测试，结果显示，所述的化合物具有良好的Hedgehog信号通路抑制活性，可进一步Hedgehog信号通路抑制剂和制备抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物合成领域，涉及新型吡唑酞嗪化合物，制备方法和应用。具体涉及一种含哌嗪的吡唑酞嗪化合物，及其制备方法和在医学上的应用。
技术介绍
据报道，恶性肿瘤已成为严重危害人民生命健康的常见病。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。研究显示，由于肿瘤早期具有转移的能力，临床诊断的原发肿瘤中约50％的患者已产生远位转移，肿瘤细胞増长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败，据有关统计，其中90％以上与肿瘤细胞的多药耐药相关，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求。分子靶向抗肿瘤药物的研究是当前抗肿瘤药物研究领域的主要潮流和趋势。近年来，靶向Hedgehog(Hh)信号通路的抗肿瘤药物成为该领域新的研究热点。研究显示了Hedgehog(Hh)信号通路在肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用，与人类约1/3的肿瘤有着密切的联系。异常激活Hh信号传导，将导致髓母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌等多种肿瘤的发生。Hedgehog是在研究果蝇的发育过程中发现的一种分节性基因，Hh信号主要是通过跨膜蛋白Ptch和Smo介导向胞内传递。无Hh信号时，Ptch与Smo结合，抑制Smo的作用，导致其下游转录因子Gli转录活性的抑制。当有Hh信号时,Hh与Ptch结合,解除Ptch对Smo的抑制作用,恢复活性的Smo通过级次信号转递，激活Gli转录活性，启动Hh靶基因的转录和表达。目前在靶向Hh信号通路的抗肿瘤药物研究中，已有多个药物上市或进入临床研究，如美国Genentech公司的Vismodegid(GDC-0449)于2012年已被FDA批准上市，用于皮肤癌的治疗。另外，Erismodegid(LDE225，瑞士Norvatis公司)、LEQ-506(瑞士Norvatis公司)和LY-2940680(美国Lilly公司)等正在进行临床II期及III期，临床研究显示对皮肤癌、脑癌、髓母细胞瘤和其他实体瘤疗效显著。更为有意义的是，有研究显示，Hedgehog信号通路抑制剂在治疗对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼产生耐药的非小细胞肺癌(CML)患者过程中，不仅能减少CML细胞的数量，还能减少耐伊马替尼CML细胞的生长，针对目前已有抗肿瘤药物耐药性的问题是肿瘤临床治疗面临的重要难题，本申请的专利技术人拟提供具有我国自主知识产权的靶向Hh信号通路的抗肿瘤药物，其对改善我国肿瘤患者的经济负担，提高肿瘤临床治疗效果，具有重要的意义。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供具有良好Hedgehog信号通路抑制作用的新型吡唑酞嗪化合物及其可药用盐，具体涉及一种含哌嗪的吡唑酞嗪化合物及其可药用盐。本专利技术的另一目的是提供上述含哌嗪的吡唑酞嗪化合物的制备方法。本专利技术的吡唑酞嗪化合物具有下述式1的结构：本专利技术的化合物1的制备过程如下：本专利技术所述的化合物通过体外Hedgehog信号通路抑制活性测试，结果了所述的化合物具有良好的Hedgehog信号通路抑制活性，可进一步研制开发用于诊
断和治疗与Hedgehog通路有关的病变，包括但不限于肿瘤形成、癌症、瘤形成和非恶性过度增殖性疾病的药物。本专利技术对体外Hedgehog信号通路抑制活性测试结果显示，所述的化合物1显示出较好的Hedgehog信号通路抑制活性，对于Hh信号通路中的靶基因Gli抑制活性IC50值小于2nM；所述的化合物可进一步制备Hedgehog信号通路抑制剂。本专利技术中，所采用的药效学试验方法，是本领域技术人员所熟知的方法；本专利技术中，所采用的NIH3T3细胞、双荧光素酶报告检测试剂盒、Ptch+/-P53-/-小鼠和Brdu Cell Proliferation Kit试剂盒是本领域技术人员可通过市购的途径所获得的。本专利技术的吡唑酞嗪化合物及其药用盐可制备治疗肿瘤的药物组合物，其中包含治疗有效量的所述的化合物及其药用盐。本专利技术的吡唑酞嗪化合物尤其可制备Hedgehog信号通路抑制剂和抗恶性肿瘤药物。鉴于异常激活Hh信号传导，将导致髓母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌等多种肿瘤的发生，本专利技术所述的Hedgehog信号通路异常激活所致的相关肿瘤包括，髓母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、皮肤癌。附图说明图1是本专利技术化合物对ptch+/-p53-/-小鼠髓母细胞瘤移植瘤模型体内抗肿瘤活性结果。具体实施方式：实施例1：制备化合物1，2-(6-(4-(4-苄基酞嗪-1-基)-3-氮杂环丁醇-基)-吡啶-3-基)-丙-2-醇1)合成6-哌嗪烟酸乙酯在乙腈(100ml)中加入6-氯烟酸乙酯(12g,0.06mol)和哌嗪(8.35g,0.10mol)。加入碳酸钾(17.87g,0.13mol)。氮气保护下，100℃回流，过夜反应。TLC(DCM:MeOH＝20:1)监测反应完全，抽滤，滤除碳酸钾，蒸干滤液。加入乙酸乙酯、水分液，少量水洗两次，取有机层。加入无水硫酸钠，静置。滤液旋干，即
得产品11.63g(乳白色固体)，无须纯化直接用于下一步反应。粗品产率：86.6％。HPLC-MS(ESI+):[M+H]+:236.1.2)合成6-(4-(4-氯酞嗪-1-基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯在NMP(10ml)中加入1,4-二氯酞嗪(1.5g,7.6mmol,1.2equiv)、6-哌嗪烟酸乙酯(1.5g,6.4mol,1.0equiv)。碳酸钾(1.8g,12.8mmol,2.0equiv)氮气保护下，80℃下搅拌12h。TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，反应液倾至水(50ml)中，加入乙酸乙酯(50ml)，分液，水层EA(50ml×3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(50ml×3)洗NMP，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，柱层析纯化(PE:EA＝2:1～1:1)，EA重结晶，得6-(4-(4-氯酞嗪-1-基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯1.8g(淡黄色固体)，产率：59.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.31–8.22(m,1H),8.17–8.03(m,2H),8.00–7.88(m,2H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.96-3.94(m,4H),3.66＝3.63(m,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).HPLC-MS(ESI+):[M+H]+:398.0,400.0.3)合成6-(4-(4-(1-甲基吡唑-6-基)酞嗪-1-基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯在20ml微波管中依次加入化合物6-(4-(4-氯酞嗪-1-基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(600mg,1.5mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(628mg,3.0mmol)、K3PO4/3H2O(804mg,3.0mmol)，KF(175mg,3.0mmol)，二甲苯(10ml)，氩气流吹3分钟，加入Pd(PPh3)2Cl2(105mg,0.15mmol)，氩气流吹3分钟，密闭。微波下(biotage micr本文档来自技高网...

【技术保护点】
吡唑酞嗪化合物，其特征在于，所述的化合物为含哌嗪的吡唑酞嗪化合物及其可药用盐，为具有下述结构的化合物1及其可药用盐，

【技术特征摘要】
1.吡唑酞嗪化合物，其特征在于，所述的化合物为含哌嗪的吡唑酞嗪化合物及其可药用盐，为具有下述结构的化合物1及其可药用盐，2.权利要求1的吡唑酞嗪化合物在制备Hedgehog信号通路抑制剂中的用途。3.权利要求1的吡唑酞嗪化合物在制备治疗恶性肿瘤药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵伟利，董肖椿，陆秀宏，谭文福，杨君，鲍小龙，王娟，彭元求，刘原，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31