1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用，所述1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物的结构式如图所示。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化合物的新用途，具体是1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物的新用途。
技术介绍
糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)一般指糖尿病肾小球硬化症，是由于糖尿病糖代谢异常所致的肾小球硬化，是糖尿病最常见的微血管并发症之一。糖尿病肾病的临床表现为蛋白尿进行性增加，肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR)进行性下降。糖尿病肾病的基本病理改变是细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)增多导致的肾脏的纤维化(包括肾小球硬化和间质纤维化)。增多的ECM成分包括I型、IV型胶原蛋白、纤维连接蛋白(fibronection,FN)、层粘连蛋白等。早期主要表现为肾小球肥大；中期主要表现为基底膜增厚，系膜基质增生，其特征性病变是结节型肾小球硬化；晚期病变进展，表现为弥漫性肾小球硬化，并累及肾小管—间质纤维化。糖尿病肾病主要临床表现为：(1)蛋白尿：是糖尿病肾病的第一个临床表现，初为间断性，逐渐发展为持续微量白蛋白尿，最后发展为大量蛋白尿。(2)水肿：糖尿病肾病发生水肿时多由于大量蛋白尿所致，此阶段表明已发展至糖尿病肾病后期，多伴有GFR下降等肾功能减退的临床表现，提示预后不良。(3)高血压：出现较晚，到糖尿病肾病阶段时血压多升高，可能与糖尿病肾脏阻力血管的结构和功能的改变有密切关系，此外，水钠潴留也是高血压的因素之一。(4)贫血：有明显氮质血症的糖尿病性肾病患者，可有轻～中度的贫血。(5)肾功能异常：从蛋白尿的出现到肾功能异常，临床表现为血肌酐、尿素氮、尿酸增高。目前糖尿病肾病的主要治疗手段包括：1、控制危险因素：如降血糖、降血压、饮食治疗等，2、抗肾脏纤维化药物，包括降压药物血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，该类药物具有改善肾内血流动力学、减少尿蛋白排出，抑制系膜细胞、成纤维细胞和巨噬细胞活性，改善滤过膜通透性等药理作用。但ACEI和ARB类药物仅能应用于肌酐正常或肌酐轻度增高的患者(肌酐<265umol/L)。在研的抗肾脏纤维化药物有：吡非尼酮、BMP7、HGF、抗TGF-β抗体、醛固酮受体拮抗剂、中药、基因治疗等，但这些药物有的仍处于试验阶段，有的没有进入临床大规模应用，其疗效及安全性有待进一步评估。综上所述，目前缺乏治疗糖尿病肾病的有效药物。因此，针对上述疾病的治疗药物的开发一直是药学界的棘手问题。人们进行了许多的探索，但对寻找到对前述疾病有效的药物仍然成效甚微。吡啶酮类化合物结构具有多样性，生理活性广泛。结构的细微改变往往能够产生不可意料的效果。专利DE2362958公开了一类式I结构的化合物，具有镇痛、解热、排尿酸的作用。其中，基团A对活性没有影响，基团R3-R6对活性有影响。其中，特别展示了化合物1(即：吡非尼酮)的结构。专利EP90301607.9公开了化合物1具有抗肺纤维化的作用。有文献(JAmSocNephrol22:1144–1151,2011)也报道了化合物1的抗糖尿病肾病作用。中国专利CN102149683A(WO2010135976A1)1-取代苄基-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮化合物，以及公开了该类化合物具有抗纤维化的作用。1-取代苄基-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮化合物，具有式(II)的结构。其中R1～R4，R12选自：H,CN,NO2,羟基,氨基,卤原子,C1-C6的烷氧基,NR10R11,OR13,C(O)R14,O-C(O)R14R15,C1-C6的烷基,C1-C6的卤烷基,C2-C6的烯基,羧基,羧酸酯；其中R1～R4，R12不同时为H,R14、R15选自C1-C6的烷基,在NR10R11和OR13的结构中，R10和R11选自：H、C1-C6羟烷基，酯化的C1-C6羟烷基，C1-C6烷氧基烷基，或结构式III,且R10和R11不同时为H；OR13选自：羟烷基，烷氧基烷基；结构式III中，R5选自：H，C1-C6的烷基,C1-C6的卤烷基,C1-C6羟烷基,C2-C6的烯基；R6～R9选自：H，C1-C6的烷氧基，＝O，C1-C4的烷基，C1-C4的卤烷基，C1-C4羟烷基，C2-C4的烯基；X选自N,CH2；Y选自N,O,CH；n为：1～6；及其药学上可用的盐。上述化合物中，当R10和R11选自的结构式为结构式III时，简称为1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物。中国专利CN102149682A(WO2010135972)公开了一种1-取代芳基-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮类化合物及其药学上可用的盐，以及所述化合物及其盐的制备方法和它们在制备治疗纤维化药物中的用途。其中1-取代苯基-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮化合物，具有式(IV)的结构，其中，R1～R4，R12选自：H，CN，NO2，羟基，氨基，卤原子，C1-C6的烷氧基，NR10R11，OR13，C(O)R14，O-C(O)R14R15，C1-C6的烷基，C1-C6的卤烷基，C2-C6的烯基，羧基，羧酸酯；其中，R14、R15为：C1-C6的烷基；R10和R11选自：H，C1-C6羟烷基，酯化的C1-C6羟烷基，C1-C6烷氧基烷基，或结构式V；且R1～R4，R12至少一个为NR10R11或OR13，OR13为C1-C6羟烷基，C1-C6烷氧基烷基；R10和R11不同时为H；结构式V中，R5选自：H，C1-C6的烷基，C1-C6的卤烷基，C1-C6羟烷基，酯化的C1-C6羟烷基，C2-C6的烯基；R6～R9选自：H，C1-C6的烷氧基，＝O，C1-C4的烷基，C1-C4的卤烷基，C1-C4羟烷基，C2-C4的烯基；X选自N，CH2；Y选自N，O，C；n为：1～6；及其药学上可用的盐。本专利技术在于研究1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物的新用途。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物的新用途。根据本专利技术的实施例，发现抗糖尿病肾病的活性与抗纤维化的活性是不一致的，与化合物的毒性也是不一致的。本领域的技术人员不能从化合物的抗纤维化活性推断出其抗糖尿病肾病和毒性的大小。也就是说，即便是有很强抗纤维化活性的药物也不能预见其在治疗糖尿病肾病中的效果是一样的好，而且其毒性也不可预见。本专利技术公开了1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用，所述1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物的结构式为：根据本专利技术的具体实施方式证明，1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物能减轻糖尿病肾病肾小球硬化指数，降低24小时尿白蛋白，以上结果表明1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物能够明显减轻肾小球硬化病变。说明该类化合物对糖尿病肾病具有治疗作用，也就是说用1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物制备的药物适用于治疗糖尿病肾病。根据本专利技术的实施方式证明，即使化合物的抗纤维化活性相当，但它们的抗糖尿病肾病作用差别是巨大的，毒性也是不同的。在本专利技术的研究中，发现了一个抗糖尿病肾病活性高，但是毒性低的化合物(化合物A)，有必要保护其在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。附图说明图1各组小鼠肾组织PAS染色(×400)图：db/m组：正常对照组模型组：db/db小鼠本文档来自技高网...

【技术保护点】
1‑杂环取代苄基吡啶酮类化合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用，所述1‑杂环取代苄基吡啶酮类化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物在制备治疗糖尿病肾病药...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡高云，陶立坚，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43