【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学领域，涉及具有ptpn2抑制活性的1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、免疫检查点阻断(icb)是一种新兴的免疫治疗方法，其针对免疫逃避机制，以改善癌症患者的临床反应。常见的检查点阻断抗体例如ctla-4抗体、pd-1抗体、pd-l1抗体。它们在治疗多种类型癌症中起到了显著作用并改善了这些恶性肿瘤患者的治疗效果。
2、然而，大多数接受icb的患者要么陷入难治或最终获得耐药性。特别是干扰素γ(ifnγ)信号通路的突变或缺失是临床icb抵抗的重要机制（zaretsky, n. engl. j. med. 375, 819-829）。ifnγ是一种t细胞衍生的细胞因子，通过jak/stat信号通路直接抑制肿瘤生长。此外，ifnγ是间接的通过促进mhc-i的上调来限制肿瘤生长，从而使抗原(ag)呈递到t细胞。体内crispr使用同基因小鼠模型进行筛选发现ifnγ通路在pd-1抵抗的肿瘤中富集。这些研究确定了上述ifnγ通路成员(jak1/2和stat1)和ifnγ受体(ifngrl /ifngr2)可以作为耐药靶点。此外还有新发现的负调节因子，如ptpn2和apelin受体(aplnr)，它们代表了新的治疗靶点（charles sinclair et al. emerg top life sci. (2021) 5 (5)：675-680）。
3、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型(p
4、manguso, robert t等人使用crispr-cas9基因组编辑技术进行体内遗传筛选以鉴定导致检查点阻断抗性的基因，其数据表明，肿瘤细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶(ptpn2)基因的缺失增加了免疫治疗的效果。ptpn2基因编码一种蛋白酪氨酸磷酸酶，该酶调节一系列细胞内过程。肿瘤细胞中ptpn2的缺失促进ifnγ信号的扩增、抗原向t细胞的递呈和对细胞因子的生长抑制；这些数据表明，ptpn2治疗性抑制可能会增强触发ifnγ反应的免疫疗法的效果(manguso, robert t et al. nature vol. 547, 7664 (2017)： 413-418)。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种具有ptpn2抑制活性的1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮化合物；本专利技术的另一目的是提供一种1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮化合物的制备方法；本专利技术的另一目的是提供一种1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮化合物的应用。
2、技术方案：本专利技术的一种1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，所述1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮衍生物为结构如通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3、其中，r1为c4-c6支链烷基、c3-c6环烷基甲基或者、、、或；
4、l选自羰基、酯基、-o-、-c(=o)nh-；r3选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、c1-c6烷基、c5-c6芳基甲基以及，且当r1为时，r3不为氢、卤素或c1-c6烷基，其中：x = o或n；当x = o时，ra不存在；当x = n时，ra独立地选自氢、羟基、醛基、c1-c6烷基；
5、r2选自溴、氢、。其中：y = o或n；当y = o时，rb不存在；当y = n时，rb、rc、rd独立地选自胡椒基、c1-c4烷基、c1-c4羧基烷基、c1-c6烷基磺酰基、c5-c6芳基；特别的，当r1为c4-c6支链烷基或c3-c6环烷基甲基时，r2不为氢；m = 0-4。
6、优选的，r3选自氢、羟基、羧基、硝基、卤素、三氟甲基、苄基、甲基、异丁基、正丁基、异戊基、；
7、优选的，r1选自环己基甲基、异丁基、
8、
9、l选自羰基、酯基、-o-、-c(=o)nh-；
10、r3选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、三氟甲基、c1-c6烷基、苯甲基、，且当r1为，r3不为氢、卤素或c1-c6烷基，其中：x = o或n；当x = o时，ra不存在；当x = n时，ra独立地选自c1-c4烷基以及氢；r2选自溴、氢、；
11、其中：y = o或n；当y = o时，rb不存在；当y = n时，rb、rc、rd独立地选自胡椒基、c1-c4羧基烷基、c1-c4烷基、甲磺酰基、苯基、氢；特别的，当r1为环己基甲基或异丁基时，r2不为氢；m = 2或4。
12、优选的，r1为
13、或；r2为氢、溴、或；
14、其中，y = n或o；当y = n时，rb=或；
15、当y=o时，rb不存在；特别的，当r1为环己基甲基或异丁基时，r2不为氢；m = 2或4。
16、另一方面，在一些实例中，本申请还提供如下具体结构的化合物：
17、
18、。
19、本专利技术所述的药学上可接受的盐为通式（i）化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
20、优选的，本专利技术中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
21、本专利技术还公开如通式（i）所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：
22、
23、所述制备方法为: 将起始原料a通过三光气制备得到异氰酸酯b，再将异氰酸酯b与原料c通过磺酰氯介导完成关环得到化合物d，最后经由取代反应制备得到化合物e；
24、其中r1、r2的定义如前所述。
25、特别的，当r1=时，合成路线本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
4.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：选自以下任一结构的化合物或其药学上可接受的盐：
5.一种如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗PTPN2介导的疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述PTPN2介导的疾病选自癌症、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、糖尿病、心血管疾病或代谢性疾病。
10.一种权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备PT
...【技术特征摘要】
1.如通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
4.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：选自以下任一结构的化合物或其药学上可接受的盐：
5.一种如通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
7...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，汪大伟，王文牧，宋名格，邝文彬，王丽萍，肖易倍，郝海平，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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