四氢吡唑并嘧啶化合物制造技术

本公开的实施方案涉及充当Toll样受体7和/或8的拮抗剂或抑制剂的四氢吡唑并嘧啶化合物和它们在用于治疗有效系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮性肾炎的药物组合物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四氢吡唑并嘧啶化合物 相关申请的引用 本申请要求2012年5月31日提交的第61/654, 023号美国临时专利申请的权益。 所述申请通过引用并入本文。 背景 公开领域 本公开的实施方案涉及四氢吡唑并嘧啶（THPP）化合物和包含一种或多种那些 化合物作为活性成分的药剂。更具体地，本公开的实施方案涉及充当Toll样受体（TLR) 7 和8的拮抗剂或抑制剂的THPP化合物，和它在针对系统性红斑狼疮（SLE)和狼疮性肾炎的 治疗有效的药物组合物中的用途。 相关技术描述 系统性红斑狼疮（SLE)和狼疮性肾炎是特征在于炎症和组织损伤的自身免疫性 疾病。例如，SLE可导致对皮肤、肝、肾、关节、肺和中枢神经系统的损伤。SLE患者可经历 诸如极度疲劳、疼痛和关节肿胀、不明原因发热、皮疹和肾功能障碍的一般症状。由于患者 之间的器官损害不同，因此症状可能不同。SLE主要是年轻女性的疾病，高峰出现在年龄为 15-40岁之间并且在女性与男性中患病率高约10倍。 目前SLE的治疗通常包括诸如羟基氯喹、泼尼松和环磷酰胺的免疫调节药物。所 有这些药物可具有剂量限制副作用。 公开简述 本公开的实施方案提供了用于预防或治疗特征在于患者中的Toll样受体7或8 激活的疾病或疾病状态的化合物和方法。一个实施方案特征为式（I)的化合物或者其药物 可接受的盐、或其立体异构体或其立体异构体的混合物：

【技术保护点】
式(I)的化合物，或者其药物可接受的盐，或其立体异构体或其立体异构体的混合物，其中R1为任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、1,4‑二甲基噻唑基、2‑乙基‑4‑甲基噻唑基、2‑异丙基噻唑‑5‑基、噻唑基、3‑乙基噻唑‑5‑基、1‑甲基磺酰基哌啶‑4‑基，或R1为‑C(O)Z，其中Z为哌嗪基、(S)‑2‑(3‑乙基哌嗪‑1‑基)、任选取代的吡咯并吡咯基、哌啶‑3‑基氨基，或R1为其中R13为H、甲基吡唑基、甲基咪唑基、苄基、3‑羟基丁基、3‑(二甲基氨基)‑2,2‑二甲基丙基、乙基酰胺、甲基吡啶基、甲基磺酰基、(1‑甲基咪唑‑2‑基)甲基、(1,5‑二甲基咪唑‑4‑基)甲基、(1‑甲基吡咯‑2‑基)甲基，或其中R13为C(O)W，其中W为‑N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基，或吗啉基，或R1为其中R14为‑C(O)CH3、H、或(1‑甲基吡咯‑2‑基)甲基，或R1为R1为其中A、B和D可都是碳，或其中A、B和D中的两个是碳并且其他是氮，或其中A、B和D之一是碳并且其余两个是氮；并且当A是氮时，R4不存在，当B是氮时，R2不存在，并且当D是氮时，R3不存在；并且其中R2为H、‑CH3，或F，或者R2与R3以及位置a和b处的原子形成任选取代的吡啶或吡唑；并且其中R3为H、F、Cl、‑CN、‑CH3、‑OCH3、‑OH、‑NH2、甲基磺酰基、或R3与R4以及b和c处的原子形成任选取代的苯、任选取代的咪唑、任选取代的吡唑、任选取代的吡唑烷、任选取代的咪唑烷、任选取代的异噻唑、或者R3与R2以及a和b处的原子形成任选取代的吡啶或任选取代的吡唑；并且其中R4为F、‑CN、‑OCH3、‑OEt、H、Cl、Br、‑NH‑C(O)‑CH‑(CH3)2、‑N(CH3)2、‑CH3、‑CH2OH、任选取代的哌嗪基、4‑羟基哌嗪‑1‑基、不通过氮与苯基连接的任选取代的哌啶基，或R4与R3以及b和c处的原子形成任选取代的吡唑环或或R4与R5以及c和d处的原子形成任选取代的吡唑环或任选取代的吡咯环，或R4为‑(q)‑C(O)X，其中q为键、为‑NH‑，或为‑CH2‑，且其中X为‑NR11R12，其中R11和R12都是H、都是‑CH2CH3，或都是‑CH3，或其中R11和R12之一是H并且其他是1,1‑二甲基乙基、环丁基、环丙基、低级烷基、甲醇、丙醇、环丁基甲基；2,3‑二羟基丙基、苄基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、甲基氮杂环丁烷基、‑CH2‑NH‑CH3、吡唑基、哌嗪基、醇、‑OCH3，或或其中X为通过氮与R4的羰基连接的任选取代的吡咯烷基、不通过氮与R4的羰基连接的任选取代的哌啶基、通过氮与R4的羰基连接的任选取代的吡咯烷基、通过氮与R4的羰基连接的任选取代的哌嗪基、或通过氮与R4的羰基连接的任选取代的吗啉基、并且其中R5为H、F、Cl、‑CH3、‑OCH3、吡咯基、‑CH2OH、‑NH2、‑OH、或R5与R4以及c和d处的原子形成任选取代的苯、任选取代的吡唑，或任选取代的吡咯，或R5与R6以及d和e处的原子形成任选取代的吡啶，或R5为C(O)Y，其中Y为‑NH2、‑N(CH3)2、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、并且其中R6为H、F、‑CH3、‑CF3，或R6与R5以及c和d处的原子形成任选取代的苯或任选取代的吡唑；并且其中R7为‑CF3或‑CHF2；并且其中R8为并且其中R9为Br、Cl、F、I，或H；还具有以下条件：当R4为F时：R2不是‑CH3和F；R3不是‑CH3、‑CN、F、Cl或‑OCH3；R5不是‑CH3、F、Cl和‑OCH3；且R6不是‑CH3和F；当R4为Cl时：R2不是F；R3不是F和‑CN；R5不是F、‑CN和‑C(O)N(CH3)2；R6不是‑CF3和F；D不是氮；且R5为‑C(O)NH2或R2、R3、R5和R6之一为‑CH3；当R4为‑CH3时：R3不是F；R5不是F；且R5和R6连同d和e处的原子不形成嘧啶；当R4为‑OCH3时：R2不是F；R3不是Cl和‑OCH3，R5不是Cl或‑OCH3；且R6不是F和‑CF3；当R4为‑CN时：R2不是F；R3不是Cl、F和‑OCH3，R5不是Cl、F，和‑OCH3；且R6不是F；当R4为‑OCH2CH3时：R3不是Cl和F；R5不是Cl和F；且R6不是‑CF3；当R4为时：R3不是H和F；且R5不是H和F；当R4为时：至少R2、R3、R5和R6之一不是H；当R4为时：R3不是F；且R5不是F；当R2为F时：R3不是‑OCH3或F；R5不是‑CN；且至少R3、R4、R5和R6之一不是H；当R2为Cl时：R3不是F；当R2为‑CH3时：R3不是Cl；至少R3、R4、R5和R6之一不是‑CH3；且R4和R5与c和d处的原子不形成吡唑基；当R3为‑O...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.31 US 61/654,0231.式（I)的化合物，或者其药物可接受的盐，或其立体异构体或其立体异构体的混合 物，其中 R1为任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷 基、1，4_二甲基噻唑基、2-乙基-4-甲基噻唑基、2-异丙基噻唑-5-基、噻唑基、3-乙基噻 唑-5-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基，或 札为-C(O)Z，其中Z为哌嗪基、（S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基）、任选取代的吡咯并吡咯 基、哌啶-3-基氨基，或基、3_(二甲基氨基）_2, 2-二甲基丙基、乙基酰胺、甲基吡啶基、甲基磺酰基、（1-甲基咪 唑-2-基）甲基、（1，5_二甲基咪唑-4-基）甲基、（1-甲基吡咯-2-基）甲基，或其中R13 为C(O)W,其中W为-N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基，或吗啉基，或碳并且其他是氮，或其中A、B和D之一是碳并且其余两个是氮；并且当A是氮时，&不存在， 当B是氮时，R2不存在，并且当D是氮时，R3不存在；并且其中 馬为H、-CH3，或F，或者馬与R3以及位置a和b处的原子形成任选取代的吡啶或吡唑； 并且其中 尺3为H、F、Cl、-CN、-CH3、-〇CH3、-OH、-NH 甲基磺酰基、代的吡唑环或任选取代的吡咯环，或 &为-(q)-C(O)X，其中q为键、为-NH-，或为-CH2_，且 其中X为-NR11R12, 其中Rii和RI2都是H、都是-CH2CH3，或都是-CH3，或其中R11和R12之一是H并且其他 是1，1-二甲基乙基、环丁基、环丙基、低级烷基、甲醇、丙醇、环丁基甲基；2, 3-二羟基丙基、 苄基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、甲基氮杂环丁烷基、-CH2-NH-CH3、吡唑基、哌嗪基、其中X为通过氮与R4的羰基连接的任选取代的吡咯烷基、不通过氮与R4的羰基 连接的任选取代的哌啶基、通过氮与R4的羰基连接的任选取代的吡咯烷基、通过氮与 R4的羰基连接的任选取代的哌嗪基、或通过氮与R4的羰基连接的任选取代的吗啉基、R5*H、F、C1、-CH3、-0CH3、批P各基、-CH2OH、-NH2、-OH、取代的苯、任选取代的吡唑，或任选取代的吡咯，或馬与R6以及d和e处的原子形成任选 取代的吡啶，或1?5为C(O)Y，其中Y为-NH2、-N(CH3)2、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶&为H、F、-CH3、-CF3，或&与R5以及c和d处的原子形成任选取代的苯或任选取代的 吡唑；并且其中 &为-CF3或-CHF2 ;并且其中R9为fc、Cl、F、I，或H; 还具有以下条件： 当 &为F时：R2不是-CH3和F;R3不是-CH3、-CN、F、Cl或-〇CH3;R5不是-CH3、F、Cl和-OCH3;且R6不是-CH3和F; 当 &为Cl时：R2不是F;R3不是F和-CN;R5不是F、-CN和-C(0)N(CH3)2;R6不是-CF3 和F;D不是氮；且1?5为-C(0)NH2或R2、R3、馬和R6之一为-CH3; 当&为-CH3时：R3不是F;R5不是F;且R5和R6连同d和e处的原子不形成嘧啶； 当&为-OCH3时：R2不是F;R3不是Cl和-OCH3,R5不是Cl或-OCH3;且R6不是F和-CF3; 当&为-CN时：R2不是F;R3不是Cl、F和-OCH3,R5不是Cl、F，和-OCH3;且R6不是F; 当&为-OCH2〇13时：R3不是Cl和F;R5不是Cl和F;且R6不是-CF3;当馬为F时：R3不是-OCH3或F;R5不是-CN;且至少R3、R4、RjPR6之一不是H; 当馬为Cl时：R3不是F; 当馬为-CH3时：R3不是Cl;至少R3、R4、馬和R6之一不是-CH3;且R4和R5与c和(!处 的原子不形成吡唑基； 当馬为-OCH3时：R2不是F;且R6不是F;当馬为Cl时：R5不是Cl;Rn不是苄基；且R12不是苄基； 当1?5为Cl时，R6不是-CH3;Rn不是苄基；且R12不是苄基； 当RAF或-OCH3时：R6不是F; 当&为F时：至少R2、R3、&和R5之一不是H; 当馬和R5为H时：Rn不是环丙基；且R12不是环丙基； 当馬为Cl时，R:不是酰胺基团；当R4为F时：至少R2、R3、1?5和1?6之一不是11;1? 3不是(：(0)叭013)2;且1?5不是(：(0)N(CH3)2; 当&为Cl时：至少R2、R3、馬和R6之一不是H; 当R3为F时：R4不是C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH2CH2CH3,或C(O)NHC(CH3)3;当&为(：(0)順〇13时，至少1?2、1?3、1? 5和1?6之一不是11; 当&为-OCH3时：R3不是F和-CH3;且R5不是F和-CH3;当R4为-C(O)NHCH(CH3) 2或-C(O)N(CH2CH3) 2时：至少R3和R5之一不是H;R5不是-C(O)NH2;且 R6不是-CF3。2.如权利要求1所述的化合物，其具有式（II)中表示的绝对立体化学：3.如权利要求1所述的化合物，其具有式（III)中表示的绝对立体化学：当馬为-CH3时：R3和R4与b和c处的原子不形成任选取代的吡唑基； 当馬为-CH3时：R4和R5与c和d处的原子不形成任选取代的吡唑基； 当RAF时：R4不是C(O)NH9;当1?5为-CH3时，R3和R4与b和c处的原子不形成任选取代的吡唑基； 当尺5为（：1时：1?4不是-(：(0)順2; 当尺5为F时：R4不是C(O)NH2; R5不是吡唑基； 当&为-CH3时：R4和R5与c和d处的原子不形成任选取代的吡唑基；且 当B为氮时，R4不是-C(0)NHCH3。4.如权利要求1所述的化合物，其中Ri为哌啶基或吡啶基；R7为-CF3;R8为或-CH3,馬为H或F;R4为-(q)-c(O)X，其中q为键或-CH2_，且X为通过氮与&的羰基连 接的哌嗪基、通过氮与&的羰基连接的吡咯烷基、通过氮与1?4的羰基连接的吡咯并吡咯基、其中R11和R12之一为H并且其他为任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的 哌嗪基，或任选取代的氮杂环丁烷基；馬为H或C(O)Y、其中Y为-NH(CH3)2、任选取代的都是碳，或其中A、B和D中的两个是碳并且其他是氮，或其中A、B和D之一是碳并且其余 两个是氮；且当A为氮时R4不存在，当B为氮时,R2不存在，且当D为氮时,R3不存在；R2为 H成为H或-CH3;R4为-C(O)X，其中X为任选取代的哌嗪基，或X为-NRnR12，其中R11和R12 为H，或其中R11或R12之一为H并且其他为哌啶基、吡咯烷基，或-CH3;R5为-OMe、H，或Cl;吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）苯基）甲酮盐酸盐； (4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（3-羟基吡咯烷-1-基）甲酮； (4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（(2R，5S)-2, 5-二甲基哌嗪-1-基）甲酮盐酸盐； 4-(4-((55,71〇-5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-2-基）苯甲酰基）哌嗪-1-鎗氯化物； (3-氨基氮杂环丁烷-1-基）（4- (5- (3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四 氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）苯基）甲酮盐酸盐； l-(4-((5S，7R)-5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-2-基）苯甲酰基）吡咯烷-3-胺鎗氯化物； 3- (4-((5S，7R)-5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-2-基）苯甲酰氨基）氮杂环丁烷-1-鎗氯化物； (S) -3-(4-((5S，7R) -5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并 [1，5_a]啼陡-2-基）苯甲酰氨基）批咯烧-1-鐵氯化物； (4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（六氢吡咯并[3, 4-c]吡咯-2 (IH)-基）甲酮盐酸盐； (IS, 4S) _2, 5_ 二氣杂二环[2. 2. 1]庚烧 _2_ 基（4_ (5_ (3, 4_ 二甲氧基苯基）_7_ (二氣 甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）苯基）甲酮盐酸盐； N- (2, 3-二羟基丙基）-4- (5- (3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡 唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）苯甲酰胺； l-(4-((5S，7R)-5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-2-基）苯甲酰基）氮杂环丁烷-3-胺鎗氯化物； (R) -3-(4-((5S，7R) -5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并 [1，5_a]啼陡-2-基）苯甲酰氨基）批咯烧-1-鐵氯化物； 4- (5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((S)-哌啶-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； 4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((R)-哌啶-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； (4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（(R) -2-甲基哌嗪-1-基）甲酮盐酸盐； (3- ((5S，7R) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）苯基）（六氢吡咯并[3, 4-c]吡咯-2 (IH)-基）甲酮盐酸盐； (3-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（哌嗪-1-基）甲酮盐酸盐； (4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（(S) -2-甲基哌嗪-1-基）甲酮盐酸盐； 3-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((S)-吡咯烷-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； 4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- (3-羟基丙基）苯甲酰胺； 4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N-(吡咯烷-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； N-(氮杂环丁烷-3-基）-4- (5- (3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢 吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）苯甲酰胺盐酸盐； (4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[l，5-a]嘧P定-2-基）苯基）（2, 6-二氮螺[3. 4]辛烧-2-基）甲酮2, 2, 2-二氟乙酸盐； N-(6-氨基螺[3. 3]庚烷-2-基）-4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）苯甲酰胺2, 2, 2-三氟乙酸盐； (4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（3-羟基氮杂环丁烷-1-基）甲酮； (4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 陡_2_基）苯基）（2, 7-二氮螺[4. 4]壬烧_2_基）甲酮2, 2, 2-二氟乙酸盐； (4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（3-((甲基氨基）甲基）氮杂环丁烷-1-基）甲酮2, 2, 2-三氟乙酸盐； (4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（(2R，5R)-2, 5-二甲基哌嗪-1-基）甲酮盐酸盐； (3- ((5R，7S) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）苯基）（六氢吡咯并[3, 4-c]吡咯-2 (IH)-基）甲酮盐酸盐； ((3R，5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基）（3-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）苯基）甲酮盐酸盐； 4- ((5S，7R) -5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）苄腈； 3- (3-(5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）-5-甲基-1，2, 4-噁二唑； 5- (3,4-二甲氧基苯基）-2-(1,7-二甲基-IH-吲唑-5-基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶； 2- (3- (1H-吡唑-1-基）苯基）-5- (3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四 氢吡唑并[1，5-a]嘧啶； 5-(3,4-二甲氧基苯基）-2-(1,6-二甲基-IH-吲唑-5-基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶； 5-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮； 5-(3,4-二甲氧基苯基）-2-(1,4-二甲基-IH-吲唑-5-基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶； (5S，7R) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2- (1，4-二甲基-IH-吲唑-5-基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶； 4- (5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）苯甲酰胺； 4- (5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-2-氟苯甲酰胺； 2_氯-4-((5S，7R) -5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-2-基）-N-甲基苯甲酰胺； 5- ((5S，7R) -5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）-IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮； 5-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）异喹啉； 2-氯-4-(5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯甲酰胺； N-苄基-2-氯-4- (5- (3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-2-基）苯甲酰胺； 2-氯-4-(5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）-N-异丙基苯甲酰胺； 2- 氯-4-(5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）-N-甲基苯甲酰胺； (5S, 7R) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2- (6-甲基-IH-吲唑-5-基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶； 2_氯-4-((5S，7R) -5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-2-基）苯甲酰胺； 4- ((5S，7R) -5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）-3-氟苯甲酰胺； 5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2- (1H-吲唑-4-基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶； (5S，7R) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2- (1，6-二甲基-IH-吲唑-5-基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶； (5S, 7R) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2- (4-甲基-IH-吲唑-5-基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶； N-环丙基-4- (5- (3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）-2-氟苯甲酰胺； N_(叔丁基）-4-(5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-2-基）-2-氟苯甲酰胺； (5S, 7R) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2- (5-甲基-IH-吲唑-6-基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶； (4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）甲醇； 3- (5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 陡_2_基）节臆； 4- (5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-3-氟苯甲酰胺； (5S，7R) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2- (1H-吲哚-6-基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四 氢吡唑并[1，5-a]嘧啶； ^(3-((55,7幻-5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-2-基）苯基）乙酰胺； 5- (3,4-二甲氧基苯基）-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）苯基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶二盐酸盐； 5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2- (3-(哌嗪-1-基甲基）苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四 氢吡唑并[1，5-a]嘧啶二盐酸盐； 4- ((5S，7R) -5-(3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）-2-氟-N-(哌啶-4-基）苯甲酰胺二盐酸盐； (4- ((5S，7R) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）-2-氟苯基）（哌嗪-1-基）甲酮二盐酸盐； (3- ((5S，7R) -7-(二氟甲基）-5- (3, 4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）苯基）（六氢吡咯并[3, 4-c]吡咯-2 (IH)-基）甲酮；和 5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2- (4-(哌啶-4-基）苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢 吡唑并[1，5-a]嘧啶。12.如权利要求1所述的化合物或药物可接受的盐，其中所述的化合物选自： (5S，7R)-5-(3,4-二甲氧基苯基）-2-(2-甲氧基吡啶-4-基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶； (5S，7R) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2-(批啶-4-基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡 唑并[1，5-a]嘧啶； 5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2- (2-甲氧基吡啶-4-基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡 唑并[1，5-a]嘧啶； 5-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N-甲基吡啶酰胺； (5-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）吡啶-2-基）（哌嗪-1-基）甲酮二盐酸盐； 5-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N-(哌啶-4-基）吡啶酰胺二盐酸盐； 5-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((S)-吡咯烷-3-基）吡啶酰胺盐酸盐； 5-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((R)-吡咯烷-3-基）吡啶酰胺盐酸盐； 5-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((S)-哌啶-3-基）吡啶酰胺二盐酸盐； 5-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((R)-哌啶-3-基）吡啶酰胺二盐酸盐； 2- (2-氯吡啶-4-基）-5- (3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶； (4- ((5S，7R) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）吡啶-2-基）（哌嗪-1-基）甲酮； 4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((S)-哌啶-3-基）吡啶酰胺二盐酸盐； 4- (5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N-(哌啶-4-基）吡啶酰胺二盐酸盐； (5- ((5S，7R) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）吡啶-2-基）（哌嗪-1-基）甲酮二盐酸盐； (4-(5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）吡啶-2-基）（哌嗪-1-基）甲酮二盐酸盐； 5- (3,4-二甲氧基苯基）-2-(6-(哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶；以及 (5R，7S) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2- (6-(哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-7-(三氟甲 基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶。13. 如权利要求1所述的化合物或药物可接受的盐，其中所述的化合物为 (5S，7R) -5- (3, 4-二甲氧基苯基）-2-(哌啶-4-基）-7-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶。14. 如权利要求1所述的化合物或药物可接受的盐，其中所述的化合物为 (4-((5S，7R)-5-(3,4-二甲氧基苯基）-7-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（哌嗪-1-基）甲酮。15. 如权利要求1所述的化合物或药物可接受的盐，其中所述的化合物选自： (4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（(2R，5S)-2, 5-二甲基哌嗪-1-基）甲酮盐酸盐； 3- (7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((R)-哌啶-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； (4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（哌嗪-1-基）甲酮； (IS, 4S) -2, 5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烧-2-基（4- (7-(二氟甲基）-5- (3, 4-二甲氧基 苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）苯基）甲酮盐酸盐； 4- (7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-2-氟-N-(哌啶-4-基）苯甲酰胺盐酸盐； 3-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((S)-哌啶-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； 3-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((S)-吡咯烷-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； (4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）（(S) -2-甲基哌嗪-1-基）甲酮盐酸盐； ((S) -3-氨基吡咯烷-1-基）（4- (7-(二氟甲基）-5- (3, 4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四 氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）苯基）甲酮盐酸盐； 4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-2-氟-N- ((S)-吡咯烷-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； (4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）-3-氟苯基）（(2R，5S)-2, 5-二甲基哌嗪-1-基）甲酮盐酸盐； (4- ((5S，7R) -7-(二氟甲基）-5- (3, 4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）苯基）（哌嗪-1-基）甲酮； 2- (4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）苯基）-1-(哌嗪-1-基）乙酮盐酸盐； 4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((S)-哌啶-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； (4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）-3-甲基苯基）（六氢吡咯并[3, 4-c]吡咯-2 (IH)-基）甲酮盐酸盐； 3- (7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N-(哌啶-4-基）苯甲酰胺盐酸盐； 3- (7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((R)-吡咯烷-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； 4- (7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-2-氟-N- ((R)-哌啶-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； (4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）-2-氟苯基）（(2R，5S)-2, 5-二甲基哌嗪-1-基）甲酮盐酸盐； N-(氮杂环丁烷-3-基）-4- (7-(二氟甲基）-5- (3, 4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢 吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-2-氟苯甲酰胺2, 2, 2-三氟乙酸盐； (IS, 4S) -2, 5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烧-2-基（4- (7-(二氟甲基）-5- (3, 4-二甲氧基 苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-2-氟苯基）甲酮盐酸盐； ((R) -3-氨基吡咯烷-1-基）（4- (7-(二氟甲基）-5- (3, 4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四 氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）苯基）甲酮盐酸盐； (4- ((5R，7S) -7-(二氟甲基）-5- (3, 4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基）苯基）（哌嗪-1-基）甲酮； 4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-N- ((R)-哌啶-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； 4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-3-甲基-N- ((S)-哌啶-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； 4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-3-甲基-N- ((R)-哌啶-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； (4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基）-3-甲基苯基）（(2R，5S)-2, 5-二甲基哌嗪-1-基）甲酮盐酸盐； 4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-3-甲基-N- ((S)-吡咯烷-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； 4-(7-(二氟甲基）-5-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6,7_四氢吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基）-3-甲基-N- ((R)-吡咯烷-3-基）苯甲酰胺盐酸盐； N-(氮杂环丁烷-3-基）-4- (7-(二氟甲基）-5- (3, 4-二甲氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：林恩·D·哈金斯，罗什·伯伊文，埃里克·卡尔森，远藤笃史，汉斯·汉森，萨利·伊什扎卡，马修·麦基，希瑞达拉·纳拉扬，佐藤高志，肖恩·席勒，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP