式(I)的化合物及其盐是人干扰素的诱导物，其中R1是正-C1-6烷基或C1-2烷氧基C1-2烷基-，R2是卤素、OH或C1-3烷基，m是具有4、5、6或7的值的整数，n是具有0、1、2或3的值的整数，且p是具有0、1或2的值的整数。诱导人干扰素的化合物可用于治疗多种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症（例如变应性鼻炎和哮喘）、感染性疾病和癌症，且也可以用作疫苗佐剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并嘧啶化合物
本专利技术涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物，涉及它们在治疗各种障碍、尤其是变应性疾病和其它炎性病症（例如变应性鼻炎和哮喘）、感染性疾病和癌症中的用途，和作为疫苗佐剂的用途。
技术介绍
脊椎动物常常受到微生物侵入的威胁，并已经进化出免疫防御机制以消除传染性病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包括包括两个分枝：先天性免疫和获得性免疫。宿主防御的第一道防线是由巨噬细胞和树突细胞介导的先天性免疫系统。获得性免疫涉及在感染的后期消除病原体并且还能够产生免疫记忆。因为储备了大量的具有进行过基因重排的抗原特异性受体的淋巴细胞，获得性免疫是高度特异性的。在哺乳动物中对产生有效先天性免疫应答而言关键是这样的机制：其引起对作用于细胞以诱导多种效应的干扰素和其它细胞因子的诱导。在人类中，I型干扰素是由染色体9上的基因编码的有关蛋白的家族，且编码干扰素α(IFNα)的至少13种亚型和干扰素β(IFNβ)的一种亚型。干扰素最初被描述为能保护细胞免遭病毒性感染的物质(Isaacs&Lindemann,J.VirusInterference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.Sci.1957:147,258-267)。重组IFNα是第一种被批准的生物治疗剂，并且已经成为病毒性感染和癌症中的重要治疗法。除了对细胞的直接抗病毒活性之外，还已知干扰素是免疫应答的强效调节剂，作用于免疫系统的细胞(Gonzalez-NavajasJ.M.等人NatureReviewsImmunology,2012;2,125-35)。Toll-样受体(TLR)是在人类中描述的10种模式识别受体的家族(Gay,N.J.等人,Annu.Rev.Biochem.,2007:46,141-165)。TLR主要由先天性免疫细胞表达，其中它们的作用是监测环境的感染迹象，并且，在活化时，动员防御机制以消除入侵病原体。由TLR触发的早期先天性免疫应答会限制感染的扩散，同时由它们所诱导的促炎细胞因子和趋化因子引起抗原呈递细胞、B细胞和T细胞的募集和活化。TLR可调节适应性免疫应答的性质，以通过树突细胞活化和细胞因子释放而提供适当的保护(AkiraS.等人,Nat.Immunol.,2001:2,675-680)。从不同TLR激动剂所观察到的应答的特性取决于所活化的细胞类型。TLR7是TLR亚组(TLR3、7、8和9)的成员之一，位于已特化的细胞的胞内体隔室中以检测非自体核酸。TLR7通过识别ssRNA而在抗毒防御中起到关键性作用(DieboldS.S.等人,Science,2004:303,1529-1531；和LundJ.M.等人,PNAS,2004:101,5598-5603)。TLR7在人中具有受限的表达模式，并主要由B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而且较少程度地由单核细胞表达。浆细胞样DC是淋巴衍生的树突细胞的独特群体(0.2-0.8%的外周血单核细胞(PBMC))，它们是主要的产生I型干扰素的细胞，所述细胞响应于病毒性感染而分泌高水平的干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)(LiuY-J,Annu.Rev.Immunol.,2005:23,275-306)。能刺激先天性免疫应答(包括通过Toll-样受体而活化I型干扰素和其它细胞因子)的小分子化合物的施用，可以成为治疗或预防人类疾病的重要策略。已经描述了TLR7的小分子激动剂，其可以在动物中和在人中诱导干扰素α(TakedaK.等人,Annu.Rev.Immunol.,2003:21,335-76)。TLR7激动剂包括咪唑并喹啉化合物诸如咪喹莫特和瑞喹莫德、氧代腺嘌呤类似物以及核苷类似物诸如洛索立宾和7-硫杂-8-氧代鸟苷，长期以来已知它们会诱导干扰素α(Czarniecki.M.,J.Med,Chem.,2008:51,6621-6626;HedayatM.等人,MedicinalResearchReviews,2012:32,294-325)。这类免疫调节策略具有鉴别可用于治疗变应性疾病(MoisanJ.等人,Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.,2006:290,L987-995)、病毒性感染(HorcroftN.J.等人,J.Antimicrob.Chemther,2012:67,789-801)、癌症(KriegA.,Curr.Oncol.Rep.,2004:6(2),88-95)、其它炎性病症诸如应激性肠病(Rakoff-NahoumS.,Cell.,2004,23,118(2):229-41)和作为疫苗佐剂(Persing等人.TrendsMicrobiol.2002:10(10Suppl),S32-7)的化合物的潜力。更具体地，变应性疾病与针对变应原的Th2-偏倚性免疫应答相关。Th2应答与IgE水平升高相关，所述IgE通过它对肥大细胞的作用而促进针对变应原的超敏反应，从而导致在例如哮喘和变应性鼻炎中可见的症状。在健康个体中，对变应原的免疫应答与混合的Th2/Th1和调节性T细胞应答更平衡。已经证明TLR7配体会在体外减少Th2细胞因子并增加Th1细胞因子释放，而且在体内变应性肺模型中改善Th2-型炎症应答(DuechsM.J.,PulmonaryPharmacology&Therapeutics,2011:24,203-214;FiliL.等人,J.All.Clin.Immunol.,2006:118,511-517;Tao等人,Chin.Med.J.,2006:119,640-648;VanL.P.Eur.J.Immunol.,2011:41,1992-1999)。因此，TLR7配体具有重新平衡在变应个体内所见的免疫应答并导致疾病改变的潜力。使用TLR7激动剂的最近临床研究已经证实了TLR7的重复鼻内刺激会在具有变应性鼻炎和变应性哮喘的患者中产生针对变应原的应答性的持续下降(GreiffL.RespiratoryResearch,2012:13,53;LeakerB.R.等人,Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2012:185,A4184)。在人干扰素IFNα的新颖小分子诱导物的寻找中，已经开发出了表征小分子(不论机制)的测定策略(其基于用化合物对原代人供体细胞或全血的刺激)，并且在本文中公开。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术涉及式(I)的化合物及其盐：其中：R1是正-C1-6烷基或C1-2烷氧基C1-2烷基-；R2是卤素、羟基或C1-3烷基；m是具有4-7的值的整数；n是具有0-3的值的整数；p是具有0-2的值的整数。本专利技术的某些化合物已经被证实是人干扰素的诱导物，且与人干扰素的已知诱导物相比可能具有合乎需要的开发性特性（developabilityprofile）。另外，本专利技术的某些化合物也可以表现出相对于TNFα而言对IFNα的选择性。诱导人干扰素的化合物可用于治疗多种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症，例如变应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症。因此，本专利技术进一步涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术进一步涉及使用式(I)的本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)的化合物或其盐：其中：R1是正‑C3‑6烷基或C1‑2烷氧基C1‑2烷基‑；每个R2独立地代表卤素、OH或C1‑3烷基；m是具有4、5、6或7的值的整数；n是具有0、1、2或3的值的整数；p是具有0、1或2的值的整数。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.24 US 61/692，853;2013.03.07 US 61/774，0941.式(I)的化合物或其盐：其中：R1是正-C3-6烷基或C1-2烷氧基C1-2烷基-；每个R2独立地代表卤素、OH或C1-3烷基；m是具有4、5、6或7的值的整数；n是具有0、1、2或3的值的整数；p是具有0、1或2的值的整数。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是正丁基。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是2-甲氧基乙基。4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其盐，其中m是具有5或6的值的整数。5.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其盐，其中n是1。6.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其盐，其中n是2。7.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其盐，其中p是0或1。8.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其盐，其中每个R2独立地代表卤素或OH。9.根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中每个R2独立地代表F或OH。10.选自以下的根据权利要求1所述的化合物或其盐：5-丁基-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-丁基-3-(5-(哌啶-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-丁基-3-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-丁基-3-(7-(哌啶-1-基)庚基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-丁基-3-(7-(吡咯烷-1-基)庚基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；3-(6-(氮杂环庚烷-1-基)己基)-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；3-(5-(氮杂环庚烷-1-基)戊基)-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；(S)-5-丁基-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；(S)-5-丁基-3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；(R)-5-丁基-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4...
【专利技术属性】
技术研发人员：DM科，SA史密斯，
申请(专利权)人：葛兰素史克有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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