由式(I)表示的化合物及其酸加成盐，其中所示的连接至吡唑和苯并咪唑环的氢原子分别连接至吡唑或苯并咪唑环的氮原子之一；R1表示-X-Q-P，其中X不存在或表示-CH2-、-C(O)-或-C(O)NH-(CH2)k-，其中k是0、1或2；Q选自Q1、Q2、Q3、Q4和Q5，P不存在或表示直链或支链C1-C3烷基、-(CH2)l-NR2R3或-(CH2)m-C(O)-NR2R3，其中l和m彼此独立地表示0、1或2，条件是当Q1中的B表示氧原子时，P不存在；且R2和R3独立地表示C1或C2烷基，R2和R3与它们两者所连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，其中碳原子之一可以任选地被-O-、-NH-或-N(C1-C2)烷基替代。所述化合物可以用于治疗癌症疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】吡唑基苯并咪唑衍生物 本专利技术涉及吡唑基苯并咪唑衍生物、包含它们的药物组合物及其作为药剂的 用途、特别是作为用于治疗癌症疾病的药剂的用途。 癌症疾病治疗中的潜在靶标之一是通过用小分子酪氨酸激酶FGFR抑制剂抑制 FGF受体（FGFR)阻断成纤维细胞生长因子（FGF)信号传导途径。 FGF受体家族由5个成员组成，其中的4个（FGF(1-4))是酪氨酸激酶受体。成纤 维细胞生长因子及其受体在细胞发育和人体生理学中起关键作用。除其正常的生理学作用 外且作为FGFR信号传导途径失调的结果，FGF和FGFR还可以作为驱动许多人体癌症增殖 的癌基因起作用并且还可以介导对细胞毒性剂和靶向疗法的抗性。在许多类型的癌症中发 现FGF/FGFR信号传导途径失调和FGFR超表达。 存在已知的非选择性混合型FGFR激酶抑制剂（多靶标），除FGFR激酶外，还可以 对许多其他酪氨酸激酶起作用；还存在选择性地对FGFR激酶起作用的抑制剂。抑制许多酪 氨酸激酶可以促成药剂副作用的增强谱。这由此限制了有效用于靶向适应证的剂量施用的 可能性，且始终无法平衡其可能因更广谱活性增强的效能。对于FGFR激酶的混合型抑制剂 的活性通常较低。近来，还报道了为有效FGFR抑制剂的与其他酪氨酸激酶相比对FGFR激 酶具有更大选择性边界的第二代化合物。 W02006/070195公开了在吡唑环4位上被脲或酰胺部分取代的吡唑基苯并咪 唑。这些化合物被描述为提供对多靶-型激酶的相互作用而具有抗癌活性。 US8, 288, 425公开了下式的混合型激酶抑制剂： 其中包括苯并咪唑衍生物等，其中R1可以被吡唑取代。未公开任意具体类型的化 合物，其中吡唑基在5位上被3, 5-二甲氧基苯乙基取代。将这些化合物描述为许多激酶 (多靶）抑制剂，包括蛋白激酶SYK(脾酪氨酸激酶）、VEGFR2 (也称作KDR或FLK-1)(血管 内皮生长因子）、ITK(IL2-诱导型T-细胞激酶），其具有作为血管发生抑制剂的潜在活性 且由此适用于治疗实体癌。尽管举出了FGFR激酶，但是未鉴定具有调节激酶、尤其是选择 性抑制FGFR激酶活性的化合物。 仍然存在对新的小分子化合物的需求，它们为选择性地超过其他激酶、尤其是超 过VEGFR2激酶（KDR)的FGFR激酶抑制剂。 仍然存在对新的小分子化合物的需求，它们为选择性的FGFR激酶抑制剂，其具有 高效能且可以应用于治疗癌症疾病。 本专利技术涉及式（I)的新化合物及其酸加成盐， 其中 所示的连接至吡唑和苯并咪唑环的氢原子分别连接至吡唑或苯并咪唑环的氮原 子之一； R1 表示-X-Q-P，其中 X不存在或表示-CH2-、-C(0)_ 或-C(0)NH-(CH2)k-，其中k是 0、1 或 2 ; Q选自Q1、Q2、Q3、Q4 和Q5,其中 Q1 其中A表示-CH-或氮原子，且B表示-CH-、氧原子0或氮原子，且当Q1表示亚哌 嗪基时，它可以任选地在3、5位上另外被2个甲基取代； Q2M7 其中Al、A2、A3、A4和A5之一表示氮原子，且其他的表示C; Q3M 其中A5、A6、A7和A8之一表示氮原子，且其他的表示C，尤其是Q3表示为Q31， Q31 ^ 其中A5、A6和A7之一表;^氮原子，且其他的表;C; Q4 另 ei P不存在或表示直链或支链C1-C3烷基、-(CH2)「NR2R3或-(CH丄-C(0) -NR2R3,其中 1和m彼此独立地表示0、1或2,条件是当Q1中的B表示氧原子时，P不存在；且 R2和R3独立地表示C1或C2烷基，或 R2和R3与它们两者所连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，其中所述杂环的碳 原子之一可以任选地被-〇_、-NH-或-N(C1_C2)烷基替代。 式（I)的化合物显示互变异构现象，其涉及吡唑和苯并咪唑环中氮原子之间的氢 迀移。对于吡唑环和苯并咪唑环可能存在2种互变异构体形式，其中氢原子连接至2个氮 原子之一。互变异构形式彼此平衡。 因此，在本专利技术的化合物中，总计可能存在4种互变异构体形式，表示为如下等同 的式（IA)、（IB)、（1C)和（ID)。 所有上述结构（IA)、（IB)、（1C)和（ID)是等同的且表示相同化学化合物。 本专利技术的化合物显示抑制成纤维细胞生长因子受体的酪氨酸激酶的活性且由此 可以用于治疗癌症疾病。 因此，本专利技术的目的在于如上述所定义的用作药剂的式（I)的化合物。 本专利技术的目的还在于如上述所定义的用于治疗癌症疾病的方法中的式（I)的化 合物。 本专利技术的目的还在于包含如上述所定义的式（I)的化合物和药学上可接受的赋 形剂的药物组合物。 本专利技术的目的还在于如上述所定义的式（I)的化合物在制备用于治疗癌症疾病 的药剂中的用途。 本专利技术的目的还在于治疗癌症疾病的方法，所述方法包括对有此需要的患者施用 治疗有效量的如上述所定义的式（I)的化合物。 正如式（I)中所示的，R1连接在苯并咪唑部分的苯环上。 优选地，R1连接在苯并咪唑部分的4 (7)或5 (6)位上。 本专利技术的一个实施方案是式（I)的化合物，其中R1连接在苯并咪唑部分的4 (7)位 上。 本专利技术的另一个实施方案是式（I)的化合物，其中R1连接在苯并咪唑部分的5(6) 位上。 在本专利技术式⑴的一组化合物中，X不存在。 在本专利技术式（I)的第二组化合物中，X表示-C(0)-。 在本专利技术式（I)的另一组化合物中，X表示-CH2_。 在本专利技术式（I)的另一组化合物中，X表示-C(0)NH-(CH2)k-，其中k是0、1或2。 在一种具体情况中，k是0。在另一种具体情况中，k是0或1、0或2、或者1或2。 本专利技术的另一组化合物是式（I)的化合物，其中P表示直链或支链C1-C3烷基。 本专利技术的另一组化合物是式（I)的化合物，其中P不存在。 本专利技术的另一组化合物是式⑴的化合物，其中P表示-(CH^i-NR2!?3或_(CH2) m-C(0) -NR2R3,其中1和m独立地是0、1或2,且R2和R3表示Cl或C2烷基，或R2和R3与它 们两者所连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，其中所述杂环的碳原子之一可以任选地 被-〇_、-NH-或-N(C1-C2)烷基替代。 该组的一个亚组是式（I)的化合物，其中P表示_(CH2)rNR2R3。 该组的另一个亚组是式（I)的化合物，其中P表示-(Opm-C^C^-NR2!?3。 该组的一个亚组是化合物，其中R2和R3与它们两者所连接的氮原子一起形成 6-元饱和杂环，其中所述杂环的碳原子之一可以任选地被-0-、-NH-或-N(C1-C2)烷基替 代。 该组的另一个亚组是化合物，其中R2和R3表示C1或C2烷基。 另一组是化合物，其中Q选自Q1、Q2、Q3,尤其是Q31和Q5。 另一组是化合物，其中Q选自Q1、Q2和Q3,尤其是Q31。 另一组是化合物，其中Q是Q1。 另一组是化合物，其中#连接在4(7)位上4不存在，且〇选自以、〇2、〇3，尤其是 Q31〇 该组的一个亚组是化合物，其中P不存在。 该组的另一个亚组是化合物，其中P选自直链或支链C1-C3烷基、- (CH^i-NR2!?3 和-(CH2)(0) -NR2R3,其中1和m彼此独立地表示0、1或2,且R2和R3表示Cl或C2烷基，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)表示的化合物，其中所示的连接至吡唑和苯并咪唑环的氢原子分别连接至吡唑或苯并咪唑环的氮原子之一；R1表示‑X‑Q‑P，其中X不存在或表示‑CH2‑、‑C(O)‑或‑C(O)NH‑(CH2)k‑，其中k是0、1或2；Q选自Q1、Q2、Q3、Q4和Q5，其中Q1是其中A表示‑CH‑或氮原子，且B表示‑CH‑、氧原子O或氮原子，且当Q1表示亚哌嗪基时，它可以任选地在3、5位上另外被2个甲基取代；Q2是其中A1、A2、A3、A4和A5之一表示氮原子且其他的表示C；Q3是其中A5、A6、A7和A8之一表示氮原子且其他的表示C，尤其是Q3表示为Q31，Q31是其中A5、A6和A7之一表示氮原子且其他的表示C；Q4是且Q5是P不存在或表示直链或支链C1‑C3烷基、‑(CH2)l‑NR2R3或‑(CH2)m‑C(O)‑NR2R3，其中l和m彼此独立地表示0、1或2，条件是当Q1中的B表示氧原子时，P不存在；且R2和R3独立地表示C1或C2烷基，或R2和R3与它们两者所连接的氮原子一起形成6‑元饱和杂环，其中所述杂环的碳原子之一可以任选地被‑O‑、‑NH‑或‑N(C1‑C2)烷基替代；及其酸加成盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·兹查里克，J·利普内尔，M维克佐莱克，K·茨沃内克，A·亚玛尼，K·杜比，M·兰帕斯卡普日倍什，P·格里吉尔维茨，S·施坦查克，
申请(专利权)人：赛隆制药股份公司，
类型：发明
国别省市：波兰;PL
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