用于通过肺部给药而治疗抑郁症的干粉氯胺酮组合物制造技术

用于通过经由肺部途径给药而治疗抑郁症的方法中的包含氯胺酮或其药学上可接受的盐的干粉可吸入性药物组合物。所述组合物尤其可用于治疗抵抗性或治疗难治性抑郁症的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于通过肺部给药而治疗抑郁症的干粉氯胺酮组合物
本专利技术涉及用于通过肺部给药而治疗抑郁症的方法中的包含氯胺酮的组合物，特别是干粉制剂。现有技术抑郁症，尤其是重度抑郁症、双相障碍和治疗抵抗性抑郁症(TRD)是现代社会中的一个严重的问题。已经开发出许多用于治疗抑郁症的治疗选择，包括方便患者口服给药方案的单一疗法或联合疗法。然而，对现有抗抑郁药具有治疗难治性的或者部分或完全治疗抵抗性的患者百分比相对较高。实际上，在这种严重情况下，目前唯一真正的选择可能是电击。氯胺酮是已知的麻醉剂和镇痛剂，用于麻醉和治疗慢性疼痛。氯胺酮是一种手性化合物，并且可以以外消旋体和S-对映异构体(称为艾氯胺酮)或R-对映异构体(称为arketamine)存在。氯胺酮可形成药学上可接受的盐，并且在药物应用中通常用作优选的盐酸盐。对映异构体的旋光性在氯胺酮及其盐之间存在差异。例如，艾氯胺酮游离碱是右旋S-(+)，而艾氯胺酮盐酸盐是左旋S-(-)。自大约十年以来，人们一直在探索氯胺酮及其S-异构体(艾氯胺酮)的抗抑郁活性，尤其是在治疗治疗抵抗性或治疗难治性抑郁症中的抗抑郁活性(G.Serafini等人,TheRoleofKetamineinTreatment-ResistantDepression:ASystematicReview.,CurrentNeuropharmacology,2014,12,444-461)。治疗抵抗性抑郁症是临床精神病学中用于描述以下情形的术语：在合适的时间内对适当剂量的至少两种抗抑郁药的适当疗程不充分响应的重度抑郁症。到目前为止收集的数据显示了氯胺酮和艾氯胺酮的优异性能。作用非常快(在给药2-3小时后)，并且相对持久——在单剂量的药物后几天。临床效果的快速性惊人地高且出乎意料，因为市场上存在的抗抑郁药在每天给药至少两周后，甚至三到四周后才出现临床效果。因此，氯胺酮或艾氯胺酮可以用作患有自杀风险增加的重度抑郁症的患者的首选药物，所述患者对现有口服抗抑郁药具有抵抗性。效果的规模也很高；大约2/3的患有治疗抵抗性抑郁症的患者对氯胺酮治疗有反应。对氯胺酮的药理学了解仍然很少。作为分离麻醉药，该药物可以发挥分离和拟精神病作用(DP)。现有数据表明，这种作用与药物的全身浓度有关。分离和拟精神病作用是最常观察到的副作用，并且显著降低了患者的舒适度。然而，仍然有一些患者群体对氯胺酮的治疗有反应，而没有经历DP作用。因此，对于有效且安全地使用氯胺酮治疗抑郁症而无DP，仍然存在治疗窗口，尽管狭窄。氯胺酮在肝脏中经历广泛的首过代谢作用。去甲氯胺酮(norketamine)主要作为初始代谢物产生。然后去甲氯胺酮被代谢为其他代谢物。关于去甲氯胺酮和其他代谢物的了解仍然不完全。在对NMDA受体的作用水平上，去甲氯胺酮的活性比氯胺酮低许多倍。其他代谢物的活性也大多低于氯胺酮。此外，对去甲氯胺酮和其他代谢物的毒性了解甚少。结合其浓度依赖于肝酶状态的高个体变化，通常使它们成为非期望的化合物。也有报道说氯胺酮的一些羟基化代谢物与精神病和分离性症状有关。在先前的研究中，通过静脉内或鼻内施用氯胺酮和艾氯胺酮来治疗抑郁症。口服给药的尝试通常是不成功的，或者仅在给药几周后才观察到效果。文献描述了取决于给药途径的氯胺酮药代动力学的许多实例。目前预期最低代谢物水平的给药途径是静脉内给药。在静脉内输注0.5mg/kg的外消旋氯胺酮40分钟后，母体药物的全身浓度保持在约200ng/ml，持续约40分钟，此后浓度迅速下降，其中半周期在2小时以下。同时，去甲氯胺酮在10％-20％的氯胺酮浓度水平达到其最大浓度。去甲氯胺酮与氯胺酮的曲线下面积(AUC)百分比为约20％-40％。口服给药是在预期代谢物的最大浓度之后的给药途径。然而，口服给药后，该药物迅速代谢为去甲氯胺酮。去甲氯胺酮水平等于氯胺酮水平的500％-1000％。去甲氯胺酮的曲线下面积(AUC)甚至更高，超过1000％。口服施用的氯胺酮的生物利用度非常低(约16％-20％)；虽然静脉内给药导致氯胺酮生物利用度显著提高，但它也有许多缺点(例如长时间输注、患者不适、需要监测)。US2007/0287753A1公开了氯胺酮在治疗治疗抵抗性或难治性抑郁症中的用途。测试的唯一制剂是静脉内输注，并且也考虑了经皮给药。仅一般地描述了鼻内给药，包括鼻内施用干粉气溶胶制剂，其包含细分的氯胺酮粉末、分散剂和填充剂。然而，在将氯胺酮鼻内施用至口咽区域的情况下，患者将通过口服途径吞咽大量的氯胺酮，并且氯胺酮可经历全身代谢变为去甲氯胺酮而引起不期望的副作用。DE102007009888公开了0.3-1.0mg/kg的剂量的S-氯胺酮在治疗抑郁症中的用途。尽管一般性地提到了所有可能的给药途径，但测试的唯一制剂是被称为优选途径的静脉内输注。WO2013/138322公开了艾氯胺酮在治疗治疗难治性或治疗抵抗性抑郁症中的用途。在利用艾氯胺酮静脉内输注的预示性实例中描述了艾氯胺酮功效的测试。WO2014/143646和WO2014/152196公开了呈艾氯胺酮盐酸盐的水性制剂形式的艾氯胺酮的药物组合物(优选地用于经鼻给药)，其用于治疗难治性或治疗抵抗性抑郁症的治疗。WO2014/020155中描述了艾氯胺酮的粘膜粘附口服形式和在口服给药、鼻内给药和静脉内给药后艾氯胺酮的药代动力学。K.Jonkman等人,Anesthesiology127(4),675-683,10,2017，基于健康志愿者研究了通过吸入雾化的艾氯胺酮盐酸盐盐溶液而作为氯胺酮给药的新途径来递送氯胺酮的安全性和可行性。已经发现，由于肺摄取的剂量独立性和剂量依赖性损害，吸入的氯胺酮生物利用度降低。这与艾氯胺酮的高粘度有关；艾氯胺酮的粘度是水的粘度的三到四倍。因此，经由雾化给药将是不精确的且不可靠的。Singh等人,BiologicalPsychiatry80:424-413,2016在40分钟的静脉内输注0.20mg/kg或0.40mg/kg艾氯胺酮后，在患有治疗抵抗性抑郁症(TRD)的患者中观察到稳健的抗抑郁效应的快速起始。较低剂量可以在保持疗效的同时允许更佳的耐受性。上文示出了开发高剂量氯胺酮制剂的绝对医学需求和重要性，这种高剂量氯胺酮制剂既高度有效又方便和易于患者每日自我给药，包括在门诊基础上的自我给药以确保高的患者依从性。这种制剂应首先向血液中递送治疗性的氯胺酮剂量，应具有高效力的特点，包括由于精确给药而引起的快速的治疗效果和低风险的不期望的效果，如DP。考虑到避免实际施用的氯胺酮水平降低和不需要的代谢物作用，这种制剂应仅允许最低水平的全身首过代谢物，如去甲氯胺酮和羟基化代谢物，尤其要确保可接受的(艾)氯胺酮与(艾)去甲氯胺酮之比。目标是利用静脉输注0.20mg/kg，持续40分钟，使用对患者更方便的施用途径且产生更少的不良反应，达到与Sing等人所述的相似的氯胺酮血浆浓度，并因而达到相似的抗抑郁作用。本专利技术解决了上述问题，其提供了高剂量和稳定的干粉氯胺酮药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含氯胺酮或其药学上可接受的盐的干粉药物组合物，其用于通过经由肺部途径直接施用至肺而治疗抑郁症的方法的用途中。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171229 EP 17461651.61.包含氯胺酮或其药学上可接受的盐的干粉药物组合物，其用于通过经由肺部途径直接施用至肺而治疗抑郁症的方法的用途中。


2.氯胺酮或其药学上可接受的盐，其用于治疗抑郁症的方法的用途中，其中氯胺酮或其药学上可接受的盐以干粉药物组合物通过肺部途径给药。


3.如权利要求1或2所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中药学上可接受的盐是盐酸盐。


4.如权利要求1-3中任一项所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中氯胺酮是艾氯胺酮盐酸盐。


5.如权利要求1-4中任一项所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中所述组合物包含以每标称单位剂量的游离碱计算的2mg至100mg的微粒化的氯胺酮。


6.如权利要求5所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中组合物包含以每标称单位剂量的游离碱计算的2mg至40mg的微粒化的氯胺酮。


7.如权利要求6所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中所述组合物包含以每标称单位剂量的游离碱计算的4mg的微粒化的艾氯胺酮。


8.如权利要求1-7中任一项所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中组合物包含选自以下的一种或多种添加剂：相对于所述组合物的总重量，30重量％至95重量％的量的碳水化合物填充剂和0.2重量％至3重量％的量的稳定剂。


9.如权利要求1-8中任一项所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中组合物包含具有如通过激光衍射技术测量的1-10μm的中值粒径d50、0.2-5μm的d10和3-35μm的d90的氯胺酮。


10.如权利要求5-9中任一项所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中所述组合物提供了以游离碱计算的至少1.0mg的氯胺酮的输出剂量，其对应于1.2mg的氯胺酮盐酸盐。


11.如权利要求10所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中递送至肺的输出剂量的分数为至少40％。


12.如权利要求1-11中任一项所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中用于经由肺部途径给药的所述组合物被包含在具有预先计量并单独密封的多个单独的标称单位剂量的泡罩中。


13.如权利要求1-11中任一项所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中用于经由肺部途径给药的所述药物被包含在具有单一标称单位剂量的胶囊中。


14.如权利要求1-11中任一项所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中用于经由肺部途径给药的所述药物被包含在多剂量粉末储库中。


15.如权利要求1-14中任一项所述的用于所述用途的组合物或氯胺酮，其中氯胺酮，优选地艾氯胺酮，是由患者通过在由多个单剂量，例如诸如一系列的至少3个单剂量组成的一系列给药中吸入干粉氯胺酮组合物或制剂而自我肺部给药，每个单剂量由多次抽吸组成，如1、2、3或4次抽吸，优选地3或4次抽吸，所述系列通过无任何吸入的间断期彼此隔开...

【专利技术属性】
技术研发人员：马切伊·维克佐雷克，埃娃·特拉基维茨，普泽米斯罗·佩尔科，
申请(专利权)人：赛隆制药股份公司，
类型：发明
国别省市：波兰;PL