一种鲁拉西酮固体分散体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种鲁拉西酮固体分散体、其制备方法、其药物组合物、其联合用药以及其用途，所述鲁拉西酮固体分散体包括：含有鲁拉西酮、药用载体以及增塑剂的混合物，其中，所述鲁拉西酮是游离碱形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种鲁拉西酮固体分散体及其制备方法相关在先申请本申请要求专利号为201711430382.1的中国申请作为优先权，该申请的提交日为2017年12月26日，本申请要求该申请的全部内容作为优先权。
本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及鲁拉西酮固体分散体、制备鲁拉西酮固体分散体的方法、药物组合物、以及药物组合物在制备药物中的用途。
技术介绍
盐酸鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药物，2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准日本住友制药公司的盐酸鲁拉西酮片剂上市，商品名为Latuda，用于精神分裂症患者的治疗。鲁拉西酮的作用机制主要是通过作用于中枢2型多巴胺和2型5-羟色胺等受体，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，另外鲁拉西酮还可以改善认知功能。然而，目前上市的鲁拉西酮片剂生物利用度较低，且规定必须与食物同时服用，食物的热量必须大于350卡路里，否则会使鲁拉西酮的血药峰浓度(Cmax)和药-时曲线下面积(AUC)分别下降3倍和2倍，就算如此生物利用度也仅有9％-19％。而该药的服药要求对于精神分裂症患者和抑郁患者来说是比较严苛的，平时正常进食一般不会严格计算热量，并且部分患者会有拒绝进食或食欲下降的症状，如果没有进食足够的食物服药，可能导致该药的生物利用度下降，影响疗效，耽误患者病情。故开发一种能够提高空腹条件下生物利用度，从而减弱食物效应的剂型以提高患者的顺应性是药物研发者待解决的关键问题。
技术实现思路
现有盐酸鲁拉西酮的溶解度具有较强的pH依赖性，在水中和偏酸性介质中溶解度较好，而在中性介质中溶解度迅速下降，溶解或部分溶解于胃中的盐酸鲁拉西酮在进入肠道的中性环境后大量析出，而仅有极少部分药物溶解吸收，导致生物利用度较低。同时，由于肠道中溶解和吸收的药物的量较少，进一步放大了食物引起的胃肠道表面活性剂增加从而增溶的效应，造成食物效应过大。因此，专利技术人认为，如果能对鲁拉西酮进行较大程度的增溶，就有可能提高空腹条件下生物利用度，从而降低其食物效应。基于此，本专利技术提出了一种制备鲁拉西酮固体分散体的方法，利用该方法制备的鲁拉西酮固体分散体，使得鲁拉西酮在肠道中溶出度大幅增加，空腹条件下生物利用度增加，食物效应大幅降低。在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种鲁拉西酮固体分散体，根据本专利技术的实施例，所述鲁拉西酮为游离碱。根据本专利技术的实施例，所述的鲁拉西酮固体分散体包含鲁拉西酮游离碱和药用载体；根据本专利技术的实施例，所述药用载体至少包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。根据本专利技术的实施例，所述的鲁拉西酮固体分散体包含鲁拉西酮游离碱和增塑剂。根据本专利技术的实施例，所述的鲁拉西酮固体分散体含有：鲁拉西酮、药用载体以及增塑剂，所述鲁拉西酮是以游离碱的形式提供的，所述药用载体至少包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。公知常识，为提高溶解度，常用的方法是制备化合物不同的盐，游离碱或者游离酸的溶解度远低于成盐的溶解度。专利技术人发现，采用鲁拉西酮游离碱制备的产品，溶解度非常低，在中性介质中完全无法溶出。专利技术人惊喜地发现，当鲁拉西酮以溶解度更低的游离碱形式提供时，组合醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为载体制备鲁拉西酮固体分散体，或者组合增塑剂制备鲁拉西酮固体分散体，或者组合醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为载体并加入增塑剂制备鲁拉西酮固体分散体，能够大幅提高鲁拉西酮在中性介质中的溶出，从而提高了空腹条件下的口服生物利用度。根据本专利技术的实施例，所述药用载体醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯可以使药物高度分散，并有着较好的热稳定性和热塑性，有利于制备固体分散体，还可以抑制药物晶核的形成和生长，增加鲁拉西酮的溶出。根据本专利技术的实施例，上述鲁拉西酮固体分散体还可以进一步具有如下附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包括各种型号，例如LF、LG、MF、MG、HF和HG等，型号第一个字母L、M和H代表HPMCAS开始溶解的pH值的高低，L指的是低pH，pH值大于5.5时HPMCAS开始溶解，M指的是中等pH，pH值大于6.0时HPMCAS开始溶解，H指的是高pH，pH值大于6.5时HPMCAS开始溶解；第二个字母F和G表示的是HPMCAS的粒径，F指代微粉型，G指代颗粒型。在一些实施例中，采用的HPMCAS的型号为LF；在一些实施例中，采用的HPMCAS的型号为MF；在一些实施例中，采用的HPMCAS的型号为HG。根据本专利技术的实施例，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:1～1:30。专利技术人发现，当药用载体使用过多时，鲁拉西酮与所述药用载体的重量比超过1:30，导致单位剂量组合物的重量或体积过大，无法满足正常服药要求，从而造成患者的服药顺从性变差；当药用载体使用较少时，鲁拉西酮与所述药用载体的重量比低于1:1，导致药物分散性可能较差，且影响形成的固体分散体的质量，降低了增溶效果。优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:1-1:20，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:1～1:15，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:15～1:20，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:15～1:30，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:20～1:30，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:1～1:4，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:4～1:15，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:4～1:20，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:4～1:30，增溶效果更佳、单位体积组合物的重量或体积适宜。在一些实施例中，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比约为1:1，在一些实施例中，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比约为1:4，在一些示例中，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比约为1:14.9，在一些示例中，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比约为1:20，在一些示例中，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比约为1:28。根据本专利技术的实施例，所述药用载体还可以进一步地包括选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的至少之一。根据本专利技术的实施例，所述药用载体包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的至少之一。在一些实施例中，所述药用载体包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和共聚维酮；在一些实施例中，所述药用载体包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和Soluplus；在一些实施例中，所述药用载体包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种鲁拉西酮固体分散体，所述鲁拉西酮为游离碱。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171226 CN 20171143038211.一种鲁拉西酮固体分散体，所述鲁拉西酮为游离碱。


2.根据权利要求1所述的鲁拉西酮固体分散体，还包含药用载体。


3.根据权利要求2所述的鲁拉西酮固体分散体，所述药用载体至少包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。


4.根据权利要求1所述的鲁拉西酮固体分散体，还包含增塑剂。


5.根据权利要求1所述的鲁拉西酮固体分散体，包含鲁拉西酮、药用载体以及增塑剂，所述药用载体至少包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。


6.根据权利要求5所述的鲁拉西酮固体分散体，所述药用载体还包括选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的至少之一。


7.根据权利要求5所述的鲁拉西酮固体分散体，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的重量比为1:1～1:30。


8.根据权利要求5所述的鲁拉西酮固体分散体，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的重量比为1:1～1:20。


9.根据权利要求5所述的鲁拉西酮固体分散体，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的重量比为1:1～1:15。


10.根据权利要求5所述的鲁拉西酮固体分散体，所述鲁拉西酮固体分散体是采用熔融法制备的。


11.根据权利要求4所述的鲁拉西酮固体分散体，所述增塑剂包括选自泊洛沙姆、丙二醇、硬脂酸、聚乙二醇、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、单硬脂酸甘油中的至少之一；任选地，所述鲁拉西酮与所述增塑剂重量比为1:0.1～1:6。


12.根据权利要求4所述的鲁拉西酮固体分散体，所述增塑剂包括选自泊洛沙姆，硬脂酸，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的至少之一；所述鲁拉西酮与所述增塑剂重量比为1:0.1～1:6。


13.根据权利要求1所述的鲁拉西酮固体分散体，包含鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸。


14.根据权利要求1所述的鲁拉西酮固体分散体，由鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、共聚维酮、硬脂酸组成。


15.一种制备权利要求1-14任一项所述的鲁拉西酮固体分散体的方法，将包含鲁拉西酮、药用载体以及增塑剂的混合物进行熔融处理，获得所述鲁拉西酮固体分散体。


16.根据权利要求15所述的方法，所述的药用载体至少包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。


17.根据权利要求15所述的方法，所述熔融处理是在温度为80℃～200℃、螺杆转速为30～1000rpm的条件下进行的。


18.一种药物组合物，包括权利要求1-14任一项所述的鲁拉西酮固体分散体，或所述的鲁拉西酮固体分散体是通过权利要求15-17任一项所述的方法获得的；
任选地，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料；
任选地，所述药学上可接受的辅料包...

【专利技术属性】
技术研发人员：许玉珍，汪妮，黄心，游劲松，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44