一种盐酸小檗碱固体分散体、制备工艺及应用制造技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺、设备及应用。该盐酸小檗碱固体分散体由作为活性成分的盐酸小檗碱和载体以及析晶抑制剂采用热熔挤出工艺制备而成，其中盐酸小檗碱：载体：析晶抑制剂为1:（2‑5）:（2‑4）。本发明专利技术的方法制备盐酸小檗碱固体分散体不仅能够改善盐酸小檗碱固体分散体的热稳定性，还能提高盐酸小檗碱的溶解度和溶出率，掩盖盐酸小檗碱的不良气味，改善适口性，同时还能解决储存过程中老化的问题，提高生物利用度，利于制剂过程中精确调控药物的释放。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸小檗碱固体分散体、制备工艺及应用
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺、设备及应用。
技术介绍
盐酸小檗碱（berberinehydrochloride，HB），又名黄连素，是从黄连、黄柏、三颗针等传统中药中提取的异喹啉类生物碱，在动物生产中具有抗菌、抗炎、抗氧化、免疫调节、调节脂质代谢、提高动物生产性能、调节肠道微生物平衡和改善肉品质等多种药理作用。在食品端“无抗”的背景下，养殖过程中对应的就是在兽药端“减抗”、饲料端“禁抗”，在各种“替抗”添加剂中，养殖户也最相信中草药，养殖户对于中草药作为抗生素替代的评价最高，盐酸小檗碱凭借药源广、成本低、副作用小、使用安全等优点，发挥着自身独特的应用价值。盐酸小檗碱在兽医临床中主要以黄连或黄柏等药材粉碎后存在于黄连解毒散、双黄败毒散、三黄双丁散、三黄苦参散、三黄金花散等散剂中，此外还有颗粒剂、片剂、口服液等剂型存在。盐酸小檗碱的疗效确切、药理作用广泛，不仅是清热解毒药和抗菌药，而且具有较大发展空间和市场潜力。但目前的传统制剂最根本的问题是其生物利用度较低（为10%），在体内的血药浓度达不到其药效所需浓度，原因主要是因为盐酸小檗碱难溶于小（为0.2%），不能充分分散，内服后药物难以在胃肠道内迅速溶解而被机体吸收，进而影响其在体内的释放，临床应用时往往需增加盐酸小檗碱的服用量。此外，其味道极苦，导致动物口服给药适应性差，常遭动物拒食，疗效很不理想，且造成极大浪费，这样在很大程度上不仅限制了其给药方式，同时也难以发挥其生物利用度高的优点，极大影响了相关制剂在动物口服给药中的应用和疗效，这种现状成为制约盐酸小檗碱老药新用的瓶颈。因此，如何提高盐酸小檗碱的溶解度和治疗效果，如何提高其生物利用度，如何有效掩盖盐酸小檗碱的苦味，实现剂型多样化，就成为药剂学研究的热点和难点。固体分散技术是将一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形态分散在另一种水溶性材料或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。利用固体分散技术，可将药物形成分子分散体，而载体材料又为水溶性的，可显著改善难溶性药物的溶解度、溶出和吸收，从而提高药物的生物利用度；亦可将药物采用难溶性载体材料制成固体分散体，则可具有缓释作用。固体分散体可以增大药物溶解度，在一定程度上能保护药物在胃肠道内免遭酶解，避免胃肠、肝脏的首过效应；利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性；颗粒小，可增强肌体对药物吸收，从而提高其生物利用度。而且固体分散体作为中间剂型，根据需要可制成胶囊剂、片剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。采用固体分散技术制备药物的固体分散体，已成为制剂学研究和新药研发的重要内容和手段。然而目前，盐酸小檗碱在临床应用及制剂开发过程中仍有困难之处：（1）现有的盐酸小檗碱固体分散体制备也存在工艺复杂，如熔融法、溶剂-熔融法只适合小剂量药物（一般为50mg以下）制备，喷雾干燥法费时，且成本较高；溶剂法容易造成有机溶剂残留制造成本高，效率低等缺点；（2）连续加工过程需要优异的自清洁功能，保证停留时间分布较窄及一致性。这些方法虽然能够提高药物的溶出度，但是由于需要引入溶剂、操作步骤复杂需要持续操作，而且也存在改变药物的物理结构，使药物成为无定型、部分无定型或药物过饱和的固态溶液，导致药物出现热力学不稳定状态，因此需要找到一种方法既能提高盐酸小檗碱的溶出度，也不影响结构和药效。
技术实现思路
针对目前盐酸小檗碱固体分散体制备工艺存在操作复杂、易使药物出现热力学不稳定状态的缺陷和问题，本专利技术提供一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺、设备及应用。本专利技术解决其技术问题所采用的方案是：一种盐酸小檗碱固体分散体，该固体分散体包括盐酸小檗碱、载体和析晶抑制剂，其中盐酸小檗碱:载体:析晶抑制剂为1:（2-5）:（2-4）。上述的盐酸小檗碱固体分散体，所述载体为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、泊洛沙姆类、介孔二氧化硅、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus）或尿素中的一种或几种，其中聚乙烯吡咯烷酮为共聚维酮PVPVA64、PVPK15、PVPK30和PVPK90的任一种）；所述析晶抑制剂为乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、维生素E、琥珀酸酯、聚山梨酯80的一种或几种，其中聚丙烯酸树脂类为EudragitE，EudragitRL，EudragitRS的任一种。上述的盐酸小檗碱固体分散体，盐酸小檗碱:载体:析晶抑制剂为1:3:3。本专利技术还提供一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，该制备工艺包括以下步骤：S1、按重量比例分别称取盐酸小檗碱、载体和析晶抑制剂，将载体和析晶抑制剂混合均匀；S2、打开热熔挤出机，转速设定为150-200r/min，载体熔融段温度设定为175-195℃，药物加工段温度设定为150-160℃，混合传送段温度设定为40-80℃；S3、待温度达到设定温度后启动设备，向载体加料斗中加入载体和析晶抑制剂的混合物，待排出口有挤出物出现后，向药物加料斗中加入盐酸小檗碱，弃去前60-100s内的挤出物，收集挤出物、低温冷却干燥，粉碎，过80-100目筛，即得盐酸小檗碱固体分散体粉末。上述的盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，所述热熔挤出机包括底座和位于底座上的传料筒，传料筒通过支撑座安装在底座上，在传料筒的端部设有驱动电机，在传料筒中安装有双挤压螺杆，挤压螺杆包括螺杆芯轴和安装在螺杆芯轴上的螺纹块，双挤压螺杆的螺杆芯轴通过变速箱与驱动电机连接；所述传料筒为多节机筒，依次为载体熔融段、药物加工段、混合传送段和成品挤出段，每段机筒上均设有独立的温控系统；在载体熔融段的首端上方设有载体加料斗，在药物加工段上设有入料口，入料口上设有药物传送机构，所述药物传送机构包括药物传送筒和药物加料斗，药物传送筒中设有传送螺杆，传送螺杆通过电机驱动；在成品挤出段的尾部下方设有接料盘，接料盘通过支撑座安装在底座上。上述的盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，所述挤压螺杆上的螺纹块的密度从载体熔融区至混合传送区逐渐增大。上述的盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，所述双挤压螺杆为相向旋转。本专利技术制备的盐酸小檗碱固体分散体可以联合联合黄芩或黄柏或蒲公英等多种中草药使用制成药剂学上可接受的制剂在兽药方面的应用。本专利技术的有益效果：本专利技术的制备工艺制备盐酸小檗碱固体分散体，先对载体进行加热，通过载体温度将盐酸小檗碱熔融后挤出，在挤出机的挤出阶段控制各阶段的温度，温度逐渐降低，避免持续高温对盐酸小檗碱造成影响，保证盐酸小檗碱的药效；通过挤压螺杆的挤压剪切作用促进物料熔融混合；采用乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、维生素E、琥珀酸酯、聚山梨酯80等，不仅可以促进盐酸小檗碱的溶出，还能促进吸收，提高生物利用度；采用本专利技术的方法制备盐酸小檗碱固体分散体不仅能够改善盐酸小檗碱固体分散体的热稳定性，还能提高盐酸小檗碱的溶解度和溶出率，同时还能解决储存过程中老化的问题，提高生物利用度，利于制剂过程中精确调控药物的释放。本专利技术通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸小檗碱固体分散体，其特征在于：该固体分散体包括盐酸小檗碱、载体和析晶抑制剂，其中盐酸小檗碱:载体:析晶抑制剂为1:（2-5）:（2-4）。/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸小檗碱固体分散体，其特征在于：该固体分散体包括盐酸小檗碱、载体和析晶抑制剂，其中盐酸小檗碱:载体:析晶抑制剂为1:（2-5）:（2-4）。


2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱固体分散体，其特征在于：载体为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、泊洛沙姆类、介孔二氧化硅、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus）或尿素中的一种或几种；所述析晶抑制剂为乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、维生素E、琥珀酸酯、聚山梨酯80的一种或几种。


3.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱固体分散体，其特征在于：盐酸小檗碱:载体:析晶抑制剂为1:3:3。


4.一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：
S1、按重量比例分别称取盐酸小檗碱、载体和析晶抑制剂，将载体和析晶抑制剂混合均匀；
S2、打开热熔挤出机，转速设定为150-200r/min，载体熔融段温度设定为175-195℃，药物加工段温度设定为150-160℃，混合传送段温度设定为40-80℃；
S3、待温度达到设定温度后启动设备，向载体加料斗中加入载体和析晶抑制剂混合物，待排出口有挤出物出现后，向药物加料斗中加入盐酸小檗碱，弃去前60-100s内的挤出物，收集挤出物、低温冷却干燥，粉碎，过80-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宇伟，连瑞丽，李利红，李艳玲，王新民，樊克锋，郭永刚，匡秀华，赵玉丛，王小莉，朱丽飞，曲书昊，王文佳，张方方，
申请(专利权)人：河南牧业经济学院，
类型：发明
国别省市：河南;41