用于通过肺部施用治疗抑郁症的方法中的氯胺酮组合物技术

包含氯胺酮或其药学上可接受的盐的可吸入药物组合物，其用于通过经由肺部途径施用来治疗抑郁症的方法的用途中，治疗包括通过吸入的多个施用系列的周期，所述周期持续10天至30天，其中多个施用系列中的每一个在一天内进行，系列之间的间隔为2天至4天，并且所述系列中的每一个由多个单剂量吸入组成，所述多个单剂量吸入由持续至少5分钟的间断期隔开。所述组合物尤其可用于治疗难治性抑郁症。组合物尤其可用于治疗难治性抑郁症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于通过肺部施用治疗抑郁症的方法中的氯胺酮组合物


[0001]本专利技术涉及包含氯胺酮的可吸入药物组合物，特别是用于治疗抑郁症的方法中的可吸入干粉制剂，所述抑郁症包括重度抑郁症、双相障碍和难治性抑郁症。特别地，本专利技术涉及所述可吸入药物组合物在治疗抑郁症中的给药方案。

技术介绍

[0002]抑郁症，尤其是重度抑郁症、双相障碍和治疗抵抗性抑郁症是现代社会中的一个严重的问题。已经开发出许多用于治疗抑郁症的治疗选择，包括方便患者口服给药方案的单一疗法或联合疗法。然而，对现有抗抑郁药具有治疗难治性的或者部分或完全治疗抵抗性的患者百分比相对较高。实际上，在这种严重情况下，目前唯一真正的选择可能是电击。
[0003]氯胺酮是已知的麻醉剂和镇痛剂，用于麻醉和治疗慢性疼痛。氯胺酮是一种手性化合物，并且可以以外消旋体和S
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对映异构体(称为艾氯胺酮)或R
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对映异构体(称为阿克氯胺酮(arketamine)存在。氯胺酮可形成药学上可接受的盐，并且在药物应用中通常用作优选的盐酸盐。对映异构体的旋光性在氯胺酮及其盐之间存在差异。例如，艾氯胺酮游离碱是右旋S
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(+)，而艾氯胺酮盐酸盐是左旋S
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(
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)。
[0004]自大约十年以来，人们一直在探索氯胺酮及其S
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异构体(艾氯胺酮)的抗抑郁活性，尤其是在治疗治疗抵抗性或治疗难治性抑郁症中的抗抑郁活性(G.Serafini等人,The Role of Ketamine in Treatment
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Resistant Depression:A Systematic Review.,Current Neuropharmacology,2014,12,444
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461)。治疗抵抗性抑郁症是临床精神病学中用于描述以下情形的术语：在合适的时间内对适当剂量的至少两种抗抑郁药的适当疗程不充分响应的重度抑郁症。
[0005]到目前为止收集的数据显示了氯胺酮和艾氯胺酮的优异性能。作用非常快(在给药2
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3小时后)，并且相对持久
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在单剂量给药后几天。临床效果的快速性惊人地高且出乎意料，因为市场上存在的抗抑郁药在每天给药至少两周后，甚至三到四周后才出现临床效果。因此，氯胺酮或艾氯胺酮可以用作患有自杀风险增加的重度抑郁症的患者的首选药物，所述患者对现有口服抗抑郁药具有抵抗性。作用规模也很大；大约2/3的患有治疗抵抗性抑郁症的患者对氯胺酮治疗有反应。
[0006]对氯胺酮的药理学了解仍然很少。作为分离麻醉药，该药物可以发挥分离和拟精神病作用(DP)。现有数据表明，这种作用与药物的全身浓度有关。分离和拟精神病作用是最常观察到的副作用，并且显著降低了患者的舒适度。然而，仍然有一些患者群体对氯胺酮的治疗有反应，而没有经历DP作用。因此，对于有效且安全地使用氯胺酮治疗抑郁症而无DP，仍然存在治疗窗口，尽管狭窄。
[0007]氯胺酮在肝脏中经历广泛的首过代谢作用。去甲氯胺酮(norketamine)主要作为初始代谢物产生。然后去甲氯胺酮被代谢为其他代谢物。关于去甲氯胺酮和其他代谢物的了解仍然不完全。在对NMDA受体的作用水平上，去甲氯胺酮的活性比氯胺酮低许多倍。其他代谢物的活性也大多低于氯胺酮。此外，对去甲氯胺酮和其他代谢物的毒性了解甚少。结合
其浓度依赖于肝酶状态的高个体变化，通常使它们成为非期望的化合物。也有报道说氯胺酮的一些羟基化代谢物与精神病和分离性症状有关。
[0008]在先前的研究中，通过静脉内或鼻内施用氯胺酮和艾氯胺酮来治疗抑郁症。口服给药的尝试通常是不成功的，或者只有在给药几周后才观察到效果。
[0009]文献描述了取决于给药途径的氯胺酮药代动力学的许多实例。
[0010]目前预期最低代谢物水平的给药途径是静脉内给药。在静脉内输注0.5mg/kg的外消旋氯胺酮40分钟后，母体药物的全身浓度保持在约200ng/ml，持续约40分钟，此后浓度迅速下降，其中半周期在2小时以下。同时，去甲氯胺酮在10％
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20％的氯胺酮浓度水平达到其最大浓度。去甲氯胺酮对氯胺酮的曲线下面积(AUC)百分比为约20％
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40％。
[0011]口服给药是在其后预期代谢物的最大浓度的给药途径。然而，口服给药后，药物迅速代谢为去甲氯胺酮。去甲氯胺酮水平等于氯胺酮水平的500％
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1000％。去甲氯胺酮的曲线下面积(AUC)甚至更高，超过1000％。
[0012]口服施用的氯胺酮的生物利用度非常低(约16％
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20％)；虽然静脉内给药导致氯胺酮生物利用度显著提高，但它也有许多缺点(例如长时间输注、患者不适、需要监测)。
[0013]US2007/0287753A1公开了氯胺酮在治疗治疗抵抗性或难治性抑郁症中的用途。测试的唯一制剂是静脉内输注，并且也考虑了经皮给药。仅一般地描述了鼻内给药，包括鼻内施用干粉气溶胶制剂，其包含细分的氯胺酮粉末、分散剂和填充剂。然而，在将氯胺酮鼻内施用至口咽区域的情况下，患者将通过口服途径吞咽大量的氯胺酮，并且氯胺酮可经历全身代谢变为去甲氯胺酮而引起不期望的副作用。
[0014]DE102007009888公开了0.3
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1.0mg/kg的剂量的S
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氯胺酮在治疗抑郁症中的用途。尽管一般性地提到了所有可能的给药途径，但测试的唯一制剂是被称为优选途径的静脉内输注。
[0015]WO2013/138322公开了艾氯胺酮在治疗难治性或治疗抵抗性抑郁症中的用途。在利用艾氯胺酮静脉内输注的预示性实例中描述了艾氯胺酮功效的测试。
[0016]WO2014/143646和WO2014/152196公开了呈艾氯胺酮盐酸盐的水性制剂形式的艾氯胺酮的药物组合物(优选地用于经鼻给药)，其用于治疗难治性或治疗抵抗性抑郁症的治疗。
[0017]WO2014/020155中描述了艾氯胺酮的粘膜粘附口服形式和在口服给药、鼻内给药和静脉内给药后艾氯胺酮的药代动力学。
[0018]K.Jonkman等人(Anesthesiology 127(4),675
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683,10,2017)基于健康志愿者研究了通过吸入雾化的艾氯胺酮盐酸盐盐溶液而作为氯胺酮给药的新途径来递送氯胺酮的安全性和可行性。已经发现，由于肺摄取的剂量独立性和剂量依赖性损害，吸入的氯胺酮生物利用度降低。这与艾氯胺酮的高粘度有关；艾氯胺酮的粘度高于水的粘度的三到四倍。因此，经由雾化给药将是不精确的且不可靠的。
[0019]Singh等人(Biological Psychiatry 80:424
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413,2016)在40分钟的静脉内输注0.20mg/kg或0.40mg/kg艾氯胺酮后，在患有TRD的患者中观察到稳健的抗抑郁效应的快速起始。较低剂量可以在保持疗效的同时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含氯胺酮或其药学上可接受的盐的可吸入药物组合物，其用于通过经由肺部途径将所述组合物施用至肺来治疗抑郁症的方法的用途中，其中所述治疗以包括通过吸入的多个施用系列的周期的给药方案进行，所述周期持续10至30天，其中多个施用系列中的每一个在一天内进行，系列之间的间隔为2至4天，并且所述系列中的每一个由被持续至少5分钟的间断期隔开的多个单剂量吸入组成。2.根据权利要求1所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物是可吸入干粉组合物。3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的组合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中氯胺酮是盐酸艾氯胺酮。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物包含以每标称单位剂量的游离碱计算的2mg至100mg微细化的氯胺酮。6.根据权利要求5所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物包含以每标称单位剂量的游离碱计算的2mg至40mg，优选2至20mg微细化的艾氯胺酮。7.根据权利要求6所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物制剂包含以每标称单位剂量的游离碱计算的4mg微细化的艾氯胺酮。8.根据权利要求2至7中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述可吸入干粉组合物包含选自以下的一种或多种添加剂：相对于所述组合物的总重量，30重量％至95重量％的量的碳水化合物填充剂以及0.2
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3重量％的量的稳定剂。9.根据权利要求2至8中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述干粉组合物包含通过激光衍射技术测量的中值粒径为以下的氯胺酮：d50为1
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10μm、d10为0.2
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5μm和d90为3
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35μm。10.根据权利要求5至9中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物提供以游离碱计算的至少1.0mg氯胺酮的输出剂量，其对应于1.2mg盐酸氯胺酮。11.根据权利要求10所述的用于所述用途的组合物，其中递送至肺的输出剂量的分数为至少40％。12.根据权利要求2至11中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物掺入在具有预先计量的和单独密封的多个单独标称单位剂量的泡罩中。13.根据权利要求2至11中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物掺入在具有单一标称单位剂量的胶囊中。14.根据权利要求1至11中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中用于经由肺部途径施用的所述组合物被包含在多剂量粉末储器中。15.根据权利要求1至14中任一项所述的用于所述用途的组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：马切伊，
申请(专利权)人：赛隆制药股份公司，
类型：发明
国别省市：