吡唑并喹啉衍生物的盐及其晶体制造技术

本发明专利技术提供一种(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮与选自下组的酸的盐，该组由以下各项组成：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸以及甲苯磺酸；或其晶体，该盐及其晶体具有在药物制剂中用作药品的潜能。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并喹啉衍生物的盐及其晶体
本专利技术涉及具有针对磷酸二酯酶9(PDE9)的抑制活性的吡唑并喹啉衍生物的盐及其晶体。
技术介绍
已知在细胞内起第二信使作用的环磷酸鸟苷(在下文中被称为cGMP)在不同的生理机能(包括学习和记忆行为)中起重要作用。在脑神经回路的突触后位点，由一氧化氮合酶生物合成的一氧化氮(在下文中被称为NO)活化鸟苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶为cGMP合酶。该活化的鸟苷酸环化酶由鸟苷三磷酸生物合成cGMP。该cGMP活化依赖于cGMP的蛋白激酶(在下文中被称为PKG)以磷酸化参与突触可塑性的不同蛋白。已知NO/cGMP/PKG级联的激活参与海马体(已知其为用于学习和记忆行为的神经基质)的突触可塑性(长时程增强；在下文中被称为LTP)的诱导(例如，参见非专利文献1)。已知激活该级联信号传递的药物改善海马体的LTP以及动物的学习行为，而已知抑制该级联的药物显示相反的作用(非专利文献2)。因此，从这些发现中预期脑中cGMP的增加将导致学习和记忆行为的改善。cGMP被代谢成5'-GMP，不具有通过磷酸二酯酶(在下文中被称为PDE)进行的PKG激活反应。已知PDE具有11个家族，且已知PDE9特异地代谢cGMP，并且在脑、脾、小肠等中表达(例如，参见非专利文献3)。即，预期抑制PDE9将增加脑中的cGMP。据报道，PDE9抑制剂实际上增强海马体LTP，并且改善动物在新颖物体识别测试/被动型躲避学习测试等中的学习和记忆行为(非专利文献4)。在临床上，鸟苷酸环化酶活性降低，且在阿尔茨海默病患者的颞上皮层中显示出cGMP水平降低的可能性(非专利文献5)。因此，PDE9可能具有与神经退行性疾病和精神疾病病理学的多种密切关系，特别是与阿尔茨海默病中认知功能障碍等的病理学，例如亚历山大病、阿尔珀病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS；称为卢伽雷氏病或运动神经元病)、共济失调毛细血管扩张症、巴登氏病(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-斯耶格仑-巴登氏病)、宾斯万格氏痴呆(皮层下血管硬化脑病)、双相障碍、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、化疗诱导痴呆、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克雅氏病、抑郁症、唐氏综合征、额颞叶型失智症(包括额颞叶痴呆症、词义性痴呆以及进行性非流畅性失语)、吉斯特曼-斯召斯列氏病、青光眼、亨廷顿病(舞蹈病)、HIV相关的痴呆、运动过度、肯尼迪氏病、科尔萨科夫综合征(遗忘虚构综合征)、克腊比氏病、路易体痴呆、进行性少词型失语、马查多-约瑟夫病(脊髄小脑型共济失调3型)、多发性硬化症、多萎缩(橄榄体脑桥小脑萎缩)、重症肌无力、帕金森氏病、佩-梅氏病、皮克病、早老性痴呆病(轻度认知缺损)、原发性侧索硬化、原发性进行性失语、辐射诱发性痴呆、雷弗素姆氏病(植烷酸贮积病)、桑德霍夫病、谢耳德氏病、精神分裂症、词义性痴呆、老年性痴呆、夏伊-德雷格综合征、脊髓小脑性共济失调、脊柱肌肉萎缩、进行性核上性眼肌瘫痪(进行性核上性麻痹)、以及血管淀粉样变性和血管性痴呆(多发性脑梗死性痴呆)。引用清单非专利文献[非专利文献1]多梅克-勒派欣西卡(Domek-Lopacinska)等人，“环GMP代谢和它在脑生理学中的作用(CyclicGMPmetabolismanditsroleinbrainphysiology)”，生理学药学期刊(JPhysiolPharmacol.)，第56卷，增刊第2期，第15-34页，2005[非专利文献2]王X.，(WangX.)，“环GMP-依赖性蛋白激酶和在神经系统中的细胞信号传递(CyclicGMP-dependentproteinkinaseandcellularsignalinginthenervoussystem)”，神经化学杂志(J.Neurochem.)，第68卷，第443-456页，1997[非专利文献3]费舍尔(Fisher)等人，“PDE9A-一种新颖的人类cGMP特异性磷酸二酯酶-的分离和表征(IsolationandcharacterizationofPDE9A,anovelhumancGMP-specificphosphodiesterase)”，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，第273卷，第15559-15564页，1998[非专利文献4]范德斯德伊(vanderStaay)等人，“新颖的选择性PDE9抑制剂BAY73-6691改善啮齿动物的学习和记忆(ThenovelselectivePDE9inhibitorBAY73-6691improveslearningandmemoryinrodents)”，神经药理学(Neuropharmacology)，第55卷，第908-918页，2008[非专利文献5]邦卡尔(Bonkale)等人，“减少的氧化氮响应的在阿尔茨海默病患者的颞上皮层中可溶性鸟苷酸环化酶活性(ReducednitricoxideresponsivesolubleguanylylcyclaseactivityinthesuperiortemporalcortexofpatientswithAlzheimer'sdisease)”，神经科学通讯(Neurosci.Lett.)，第187卷，第5-8页，1995专利技术简述技术问题发现一种由以下化学式(I)代表的化合物((S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮；下文称为化合物(I))为具有PDE9抑制活性的新颖化合物，并且提交了针对这些专利技术的专利申请(PCT/JP2012/075748)：关于具有用作药物制剂潜能的化合物，其盐或盐的晶体的物理特性通常很大程度上影响药物的生物利用度、药品的纯度、药物制剂等。因此，本专利技术的一个目的是提供一种化合物(I)的盐或其晶体，该盐或其晶体具有在药物制剂中用作药品的潜能，以及具有改善的溶出度和口服吸收特性。问题解决方案本专利技术的诸位专利技术人已广泛验证化合物(I)以解决上述问题，并且结果是，发现了化合物(I)的盐或其晶体，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及：[1]一种(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮与选自下组的酸的盐，该组由以下各项组成：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸以及甲苯磺酸；[2](S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮单马来酸盐；[3](S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮单苯磺酸盐；[4]一种根据[1]所述的盐的晶体；[5]一种(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮单马来酸盐的晶体，在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)10.1°处具有一个衍射峰；[6]一种(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(S)‑7‑(2‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶‑4‑基)‑1‑(四氢呋喃‑3‑基)‑1H‑吡唑并[4,3‑c]喹啉‑4(5H)‑酮与选自下组的酸的盐，该组由以下各项组成：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸以及甲苯磺酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.05 JP 2013-0796391.一种(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮单马来酸盐的晶体，在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)9.1°、10.1°、11.1°、18.2°以及25.8°处具有衍射峰。2.一种(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H...

【专利技术属性】
技术研发人员：尾崎俊亮，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP