用于癌症治疗的MCL‑1调节化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，并且涉及它们在治疗癌症中的治疗用途：其中Y1、Y2、Ar1、Ar2、R1、R2、i、j、k、l如权利要求1所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于治疗癌症和细胞增殖疾病的化合物、组合物和方法，并且更具体地涉及制备和使用调节Mcl-1的化合物的方法；所述化合物可包含于药物组合物中并用作治疗剂。癌症在全球是头号死因。凋亡，也称为程序性细胞死亡，是多细胞生物体消除衰老或损伤细胞的天然过程，其在各种生理过程如形态发生和组织内稳态中也涉及。凋亡是涉及许多蛋白质的复杂、高度调节的过程。这些蛋白质中的一些促进细胞死亡(“促凋亡”蛋白质)而一些防止凋亡(“抗凋亡”蛋白质)。癌细胞往往过表达抗凋亡基因。抗凋亡基因的过表达与肿瘤形成、转移生长和化疗抗性相关，并且持续需要选择性杀死癌细胞的治疗策略。更具体地，凋亡控制缺陷通常涉及血液恶性肿瘤和实体瘤中癌细胞的化学抗性，并且Bcl-2家族成员表达的下调构成最常见和重要的事件之一。这些蛋白质都有Bcl-2同源结构域(称为BH结构域)。抗凋亡蛋白质(Bcl-2，Bcl-xL...)含有BH1至BH4结构域，而促凋亡蛋白质含有BH1至BH3结构域(多结构域成员如Bax和Bak)或仅BH3结构域(仅BH3基团如Bim、Puma、Bid、Bad、Noxa和Hrk)(Adams，J.M.和Cory，S.(2007)Oncogene26，1324-1337)。在细胞应激下，仅BH3-蛋白质通过阻断抗凋亡成员的活性或直接活化多结构域促凋亡成员来引发凋亡，其通过一个蛋白质的BH3结构域与另一个蛋白质的疏水性口袋的相互作用来介导(Shamas-Din等，(2011)BiochimicaetBiophysicaActa1813，508-520)。对阻止抗凋亡成员如Bcl-2或Bcl-xL的活性付出持续努力，其中强效BH3-模拟分子的开发代表了一种理想方式。这些分子结合至Bcl-2家族的抗凋亡蛋白质的BH3-结合沟并通过释放促凋亡Bcl-2家族成员来促进细胞死亡(Zhang，Lin等，(2007)DrugResist.Updat.10，207-217)。ABT-737(和与ABT-737、ABT-263或Navitoclax相关的口服化合物)能高效抑制Bcl-2和Bcl-xL的抗凋亡活性。其已经显示能够在血液恶性肿瘤中以单一试剂诱导凋亡细胞死亡，并且在实体瘤细胞中以较低程度诱导。ABT-737也可使癌细胞对化疗敏感。然而，其活性的条件是Mcl-1的缺失或失活，而Mcl-1的强表达和活性与对ABT-737的响应缺失相关(Dai，Y.和Grant，S.(2007)CancerRes.67(7)，2908-2911)。因此，抗凋亡蛋白质Mcl-1的表达和活性构成ABT-737活性的主要障碍。在卵巢癌中，专利技术人之前证明Bcl-xL与Mcl-1合作保护肿瘤细胞免于凋亡，并且对它们的共同抑制甚至在没有化疗的情况下导致大量凋亡，该情况中Bcl-xL或Mcl-1的下调仍然无效(Brotin等，(2010)IntJCancer126，885-895)。在这种情况中，它们也显示需要Mcl-1下调或失活来使卵巢癌细胞对Bcl-xL-靶向BH3-模拟分子如HA14-1(Simonin等，(2009)MolCancerTher8，3162-3170)或ABT-737(Simonin等，(2013)Apoptosis18，492-508)敏感。Mcl-1含有3个BH结构域(BH1-BH3)但在NH2末端处缺少清楚定义的BH4结构域。Mcl-1通过其COOH末端处的跨膜结构域定位于各种胞内膜，尤其是，线粒体外膜。与Bcl-2和Bcl-xL一样，Mcl-1可与Bax和/或Bak相互作用以抑制线粒体介导的凋亡。与Bcl-2和Bcl-xL不同的是，Mcl-1表达在接触细胞因子或生长因子后被迅速诱导。增加的Mcl-1表达促进了多种肿瘤细胞类型中的细胞活力，包括白血病、肝细胞癌、黑色素瘤、前列腺癌和乳腺癌细胞。此外，在多种癌症中，Mcl-1通过体拷贝数扩增在细胞固定和肿瘤发生中起作用。含Mcl-1扩增的癌细胞通常依赖Mcl-1存活(Beroukhim，R.等，(2010)Nature463，899-905)。Mcl-1在包括卵巢癌的多种癌细胞中过表达，并且其表达也与化学抗性相关(Shigemasa等，(2002)JpnJCancerRes93，542-550)。重要的是，Mcl-1基因座是人类癌症中最频繁扩增的基因座之一，这进一步指向其在癌症发生中的中心性并增加了其作为高度有效的治疗靶标的重要性(Beroukhim等，(2010)Nature463，899-905)。因此，已经使用目标在于抑制Mcl-1的多种工具来敏化ABT-737，如：-Mcl-1-靶向siRNA(Lin等，(2007)Oncogene26，3972-3979)，-Noxa基因转移Wesarg等，(2007)IntJCancer121，2387-2394；Lucas等，(2012)ClinCancerRes18，783-795)，-信号转导通路抑制(Russo等，(2013)BiochemPharmacol85，927-936)，或-常规化疗(Mason等，(2009)Leukemia23，2034-2041；Simonin等，(2013)Apoptosis18，492-508)。这些策略导致对Mcl-1表达本身的抑制，或通过激活其内源性抑制剂，即仅BH3-蛋白质，如Bim、Noxa或Puma导致其抗凋亡活性的间接抑制。如之前证明，基于铂化合物的化疗因此能够在卵巢癌中减少Mcl-1蛋白水平并诱导仅BH3-蛋白质，导致对ABT-737敏化(Simonin等，(2009)MolecularCancerTherapeutics，8(11)，3162-70和Simonin等，(2013)Apoptosis18，492-508)。然而，这些策略在临床实践中难以应用，部分是由于累积毒性(常规化疗)或体内无效(siRNA，基因疗法)，这激励研究者鉴定特异性且强效的Mcl-1抑制剂。因此，本专利技术的目的是提供可用于调节，由其抑制Mcl-1活性的替代性化合物。因此，本专利技术在一个方面涉及以下结构的各种化合物：或其药学上可接受的盐形式，其中组分成员如下文定义。本专利技术的另一个目的是提供包含本专利技术的化合物的药物组合物，其中该组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供式(I)的化合物与Bcl-2或Bcl-xL抑制剂的组合。本专利技术的另一个目的是提供用于治疗癌症的式(I)的化合物。本专利技术的另一个目的是提供制备式(I)的化合物和可用于制备式(I)的化合物的式(IIa)或(IIb)的具体化合物的方法。式(I)的化合物的这些和其他目的、特征和优点公开于本专利技术的以下详述中。式(I)的化合物在第一目的中，本专利技术提供式(I)的化合物：其中：Y1，Y2各自独立地选自-S-、-C＝C-、-N＝C-，前提是当Y1，Y2之一是-S-时，则另一个是-N＝C-；Ar1，Ar2各自独立地选自C6-C10芳基或5-7元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被1-3个R3基团取代，前提是：-Ar1，Ar2不能同时表示选自4-吡啶基、未取代的2或3-苯硫基、3，4-二甲氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含式(I)的化合物：其中：Y1，Y2是‑N＝C‑；Ar1，Ar2各自独立地选自C6‑C10芳基或5‑7元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被1‑3个R3基团取代，前提是：Ar1，Ar2不能同时相同地表示4‑吡啶基、未取代的2或3‑苯硫基、或3，4‑二甲氧基苯基或3，4，5‑三甲氧基苯基，i和j独立地是0或1，前提是：‑i+j≥1；并且‑当Y1，Y2都不是‑S‑时，则i+j＝2；并且R1，R2每次出现时，独立地选自C1‑C6烷基、C6‑C10芳基、(C6‑C10)芳基(C1‑C6)烷基、(C6‑C10)芳基(C2‑C6)烯基、(C6‑C10)芳基羰基、(C6‑C10)芳基(C1‑C6)烷基羰基、C(＝O)H、COOH、OH，所述烷基任选地被OH取代；k和l独立地是0，1；R3每次出现时，独立地选自C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、OH、C(＝O)H、(CH2)nCO2H、(CH2)pCN、(CH2)qC(＝N(OH))NH2、I、Cl、Br、F、C6‑C10芳基、和5‑7元杂芳基、(C6‑C10)芳基(C1‑C6)烷基、(C6‑C10)芳基(C2‑C6)烯基，所述烷基任选地被OH取代；n是0，1，2，3；p是0，1，2，3；q是0，1，2，3；排除以下化合物：2‑(吡啶‑3‑基)‑5‑(5‑(吡啶‑3‑基)‑3‑苯乙烯基吡啶‑2‑基)吡啶3‑(5‑甲基‑6‑(5‑甲基‑6‑(吡啶‑3‑基)吡啶‑3‑基)吡啶‑3‑基)吡啶3‑(6‑(5‑甲基‑6‑(吡啶‑3‑基)吡啶‑3‑基)吡啶‑3‑基)吡啶及其药学上可接受的盐，与至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体混合。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.04 EP 14305309.81.一种药物组合物，其包含式(I)的化合物：其中：Y1，Y2是-N＝C-；Ar1，Ar2各自独立地选自C6-C10芳基或5-7元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被1-3个R3基团取代，前提是：Ar1，Ar2不能同时相同地表示4-吡啶基、未取代的2或3-苯硫基、或3，4-二甲氧基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，i和j独立地是0或1，前提是：-i+j≥1；并且-当Y1，Y2都不是-S-时，则i+j＝2；并且R1，R2每次出现时，独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C2-C6)烯基、(C6-C10)芳基羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基、C(＝O)H、COOH、OH，所述烷基任选地被OH取代；k和l独立地是0，1；R3每次出现时，独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、C(＝O)H、(CH2)nCO2H、(CH2)pCN、(CH2)qC(＝N(OH))NH2、I、Cl、Br、F、C6-C10芳基、和5-7元杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C2-C6)烯基，所述烷基任选地被OH取代；n是0，1，2，3；p是0，1，2，3；q是0，1，2，3；排除以下化合物：2-(吡啶-3-基)-5-(5-(吡啶-3-基)-3-苯乙烯基吡啶-2-基)吡啶3-(5-甲基-6-(5-甲基-6-(吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶3-(6-(5-甲基-6-(吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶及其药学上可接受的盐，与至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体混合。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，Ar1和/或Ar2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、苯硫基、三唑基，尤其选自苯基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-咪唑基、3-吡唑基、2-苯硫基、5-三唑基。3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，Ar1，Ar2中的至少一个是含有氮原子的5-7元杂芳基，优选吡啶基，尤其是3-吡啶基。4.如权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，Ar1是3-吡啶基或苯基。5.如权利要求2-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，Ar2是3-吡啶基或苯基。6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，R1，R2独立地选自C1-C6烷基、(C6-C10)芳基(C2-C6)烯基，优选地选自甲基和苯乙烯基。7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，R1是5-甲基。8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，R2是5-苯乙烯基。9.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其选自式(Ia)的化合物：其中：X1，X2每次出现时，独立地选自C或N；R1，R2，R3每次出现时如权利要求1-8中任一项定义。10.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中式(I)的化合物选自：-5，6’-二(吡啶-3-基)-5′-甲基-3-((E)-苯乙烯基)-2，3′-二吡啶-5，6”-二(吡啶-3-基)-3，5”-双-((E)-苯乙烯基)-[2，...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·普兰，AS·沃辛谢赫，J·索普克瓦德奥利维拉桑托斯，R·布若，G·伯兹奇，M·德吉奥吉，S·佩拉托，J·佛哈，S·劳尔，P·尤因，F·高帝，
申请(专利权)人：朗索瓦巴克莱斯对抗癌症中心地区，卡昂大学，雷内戈迪绍西部肿瘤学研究所，
类型：发明
国别省市：法国;FR