本发明专利技术提供了用于癌抗原肽疫苗和病毒抗原肽的佐剂，其含有百日咳疫苗作为主要组分。本发明专利技术还提供了用于癌症或病毒感染性疾病的治疗剂以及用于癌症转移或复发或病毒诱导的肿瘤发生的预防剂，其含有癌抗原肽或病毒抗原肽和百日咳疫苗。可以被适当地应用的百日咳疫苗是全细胞体百日咳疫苗。本发明专利技术的试剂可以被安全地以多个剂量给药。
【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请日为2008年2月7日、国际申请号为PCT/JP2008/052070、进入国家阶段的申请号为200880004151.7、专利技术名称为“用于癌症的治疗剂”的PCT申请的分案申请。
本专利技术涉及帮助治疗肿瘤和病毒感染性疾病以及预防癌症转移和复发及病毒诱导的肿瘤发生的疫苗，以及涉及用于制备该疫苗的佐剂。
技术介绍
已经进行了为了试验目的的应用HLAI类结合肽对肿瘤的肽免疫治疗。然而，从目前获得的肽免疫治疗结果判断，预期单独给药肿瘤抗原肽并不那么有效(就所涉及的过去的报告而言，没有一例在RECIST评价中SD的比值超过10％)(非专利参考文献1、3)。因此，为了刺激细胞毒性的T淋巴细胞(CTL)，广泛地使用了一种方法，其中给药被弗氏不完全佐剂(FIA)乳化的肽(非专利参考文献1-3)。如从MHC四聚体阳性CD8T细胞或分泌IFN-γ的细胞的增加所证实的那样，悬浮于FIA中的肽允许肽特异性的T细胞增殖。然而，已经增殖的CD8T细胞不太可能作为效应子被完全地活化；它们的治疗效果受到了限制(非专利参考文献4-6)。在一些情况下，悬浮在FIA中的肽甚至能够引起抗原特异性的免疫耐受(非专利参考文献7)。存在使患者的QOL显著恶化的另一问题，因为FIA在皮肤下长期存在，并且还因为丘疹持续约2年，并且当给药次数增加时皮肤硬化进展，尽管在1-2个月内发红会消失。为了增加肽免疫原性，在临床研究中测试了许多佐剂。应用这些佐剂的目的是通过活化抗原呈递细胞(APC)和/或辅助T细胞(Th)从而提供具有抗炎性环境的CTL。将树状细胞用作肽的抗原呈递细胞，以诱导更好的肿瘤控制(非专利参考文献3、8)。已经引入了非甲基化的去氧-CpG、Toll样受体配体(非专利文献9)和活化APC的配体，例如Flt3(非专利文献10)。就辅助细胞活性而言，Th1型反应诱导最佳的细胞免疫(非专利文献11、12)。由Th细胞和其它免疫增强细胞分泌的重组细胞因子被用于临床研究中。这些细胞因子包括IL-2(非专利文献13)、GM-CSF(非专利文献8)、IFN-α(非专利文献14)和IL-12(非专利文献15)。由于可获得GMP(GoodManufacturingPractice)级别的商业化产品，细胞因子允许容易地进行试验治疗。然而，这些只能替代一些免疫反应，并且主要只刺激APC或Th细胞。此外，细胞因子的生物半衰期是很有限的。为了在更自然的条件下活化APC和Th细胞两者，开发了结核杆菌细胞壁骨架(BCG-CWS)的用途(非专利参考文献16)。然而，BCG-CWS有效地活化细胞免疫，因此无法避免开口性溃疡的发生。因为这一原因，BCG-CWS不能在免疫力降低的患者，例如白血病患者中使用。BCG-CWS也难以在重复接种中使用。由于肽易于被血清中的蛋白酶分解，除了与细胞表面上的MHC分子结合的那些外，将在数天内消失，因此需要频繁地免疫。基本上应答原本为免疫耐受对象的肿瘤自身抗原蛋白质的T细胞很可能丧失活性；其细胞毒活性会变弱，除非每周给药一次。因此，由于难以重复地给药，作为肿瘤免疫治疗的佐剂，BCG-CWS是有严重缺陷的。非专利参考文献1：Rosenberg，S.A.等人，Nat.Med.，vol.10，p.909-915(2004)非专利参考文献2：Oka，Y.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.101，p.13885-13890(2004)非专利参考文献3：Mosolits，S.等人，Ann.Oncol.，vol.16，p.847-862(2005)非专利参考文献4：Nagorsen，D.等人，Clin.CancerRes.，vol.12，p.3064-3069(2006)非专利参考文献5：Nencioni，A.等人，Ann.Oncol.，vol.15，p.153-160(2004)非专利参考文献6：Romero，P.等人，CancerImmunol.Immunother.，vol.53，p.249-255(2004)非专利参考文献7：Toes，R.E.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.93，p.7855-7860(1996)非专利参考文献8：Slingluff，C.L.等人，J.Clin.Oncol.，卷21，p.4016-4026(2006)非专利参考文献9：Speiser，D.E.等人，J.Clin.Invest.，卷115，p.739-746(2005)非专利参考文献10：Fong，L.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，卷98，p.8809-8814(2001)非专利参考文献11：Fallarino，F.等人，JImmunol，卷165，p.5495-5501(2000)非专利参考文献12：Dredge，K.等人，CancerImmunol.Immunother.，卷51，p.521-531(2002)非专利参考文献13：Rosenberg，S.等人，Nat.Med.，卷4，p.321-327(1998)非专利参考文献14：DiPucchio，T.等人，CancerRes.，卷66，p.4943-4950(2006)非专利参考文献15：Peterson，A.等人，J.Clin.Oncology，卷21，p.2342-2348(2006)非专利参考文献16：Nakajima，H.等人，CancerImmunol.Immunother.，卷53：，p.617-624(2004)
技术实现思路
本专利技术要解决的问题本专利技术的一个目的是提供用于癌抗原肽或病毒抗原肽疫苗的佐剂，其中该佐剂在肿瘤特异性免疫治疗或病毒感染性疾病的免疫治疗中有效，并且因此提供在免疫治疗中有效的用于癌症或病毒感染性疾病的治疗剂。解决问题的手段就上述问题，本申请人深入地进行了研究，并且发现全细胞百日咳疫苗活化抗原呈递细胞(APS)和辅助T细胞(Th)两者，并且包含肿瘤抗原肽或病毒抗原肽以及作为佐剂的全细胞百日咳疫苗的疫苗显示出出色的抗肿瘤活性或抗病毒活性。此外，本申请人确认，与BCG-CWS不同，百日咳疫苗可以以一周的间隔被重复地给药，因为该疫苗不需要如FIA那样在使用前乳化，并且几乎不产生发红和肿胀，并且开发了本专利技术。因此，本专利技术提供了下列：[1]用于癌症的治疗剂或用于癌症转移或复发的预防剂，其包含癌抗原肽和百日咳疫苗；[2]前述[1]的试剂，其中所述百日咳疫苗是佐剂；[3]前述[1]或[2]的试剂，其中所述百日咳疫苗是全细胞本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于癌症的治疗剂或用于癌症转移或复发的预防剂，其包含癌抗原肽和百日咳疫苗。
【技术特征摘要】
2007.02.07 JP 2007-0280811.用于癌症的治疗剂或用于癌症转移或复发的预防剂，其包含癌抗原肽和百日咳疫
苗。
2.权利要求1的试剂，其中所述百日咳疫苗是佐剂。
3.权利要求1或2的试剂，其中所述百日咳疫苗是全细胞百日咳疫苗。
4.权利要求1-3中任一项的试剂，其中所述癌抗原肽是选自以下的蛋白：WT1、存活蛋白
和前列腺特异性抗原、或包含其氨基酸序列一部分的肽。
5.权利要求1-4中任一项的试剂，其中所述癌是高度地表达选自WT1、存活蛋白和前列
腺特异性抗原的蛋白的恶性肿瘤。
6.权利要求1-5中任一项的试剂，其中所述试剂允许至少3次的免疫接种。
7.用于病毒感染性疾病的治疗剂，其包含衍生自引起病毒感染性疾病的病毒的肽以及
百日咳疫苗。
8.权利要求7的试剂，其中所述百日咳疫苗是佐剂。
9.权利要求7或8的试剂，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：宇高惠子，石桥正英，
申请(专利权)人：日本电气株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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